175591. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyi gyulladáscsökkentő új 5,6-diaril-1,2,4-triazinok előállítására
9 175591 10 A gyulladáscsökkentő hatású triazin-származék koncentrációja a helyileg alkalmazott készítményben néni kritikus tényező. Koncentrációjuk általában 0,001%-tól kb. 50%-ig, vagy ennél magasabb értékig terjed (súly/o vagy térfogat%). A találmány szerinti eljárást a továbbiakban, a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül, példákkal szemléltetjük. 1. példa A 3-metiI-5,6-bisz-(4'-metoxi-fenil)-l,2,4-triazin előállítása A) 3-Hidroxi-5,6-bisz-(4'-metoxi-fenil)-l,2,4-triazin 2 mól, azaz 540 g anizil (4,4'-dimetoxi-benzil), 222 g, azaz 2 mól szemikarbazid-hidroklorid, 180 g (2,2 mól) nátrium-acetát és 2,5 liter ecetsav elegyét éjszakán át forraljuk. A kihűlt reakcióelegyet 5 liter vízre öntjük, kiszűrjük a szilárd nyersterméket, vízzel mossuk, és ecetsavból átkristályosítjuk. 434 g, kb. 272—274 °C-on olvadó 3-hidroxi-5,6-bisz-(4'-metoxi-feniI)-l,2,4-triazint nyerünk. Analízis C17H15N303-ra: számított: C 66,01; H 4,89; N 13,58%; talált: C 65,92; H 5,04; N 13,66%. B) 3-Klór-5,6-bisz-(4'-metoxi-fenil)-l,2,4-triazin 10 g 3-hidroxi-5,6-bisz-(4'-metoxi-fenil)-l,2,4-triazin és 50 ml foszfor-oxiklorid elegyét 1,5 órán át forraljuk. A lehűlt elegyet jégre öntjük, és dietil-éterrel kirázzuk az ily módon nyert oldatot. Először 2 normál nátrium-hidroxid-oldattal, majd semleges pH-ig vízzel mossuk a szerves fázisokat, nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd ledesztilláljuk az oldószert. Dietil-éterben felvesszük a maradékot, megszűrjük, és ledesztilláljuk az oldószert a szűrletről, ily módon 9,0 g, kb. 130—132 °C-on olvadó 3-klór-5,6-bisz-(4'-metoxi-fenil)-l,2,4-triazint nyerünk. Analízis C17H14ClN302-re: számított: C 62,30; H4,31; Cl 10,82; N 12,82%; talált: C 62,50; H4,48; Cl 10,53; N 12,99%. C) 3-Metil-5,6-bisz-(4'-metoxi-fenil)-l ,2,4-triazin Egy 1 liter űrtartalmú, mechanikus keverővei, hőmérővel, nitrogén bevezető csővel és hűtővel felszerelt háromnyakú gömblombikba 150 ml száraz tetrahidro-furánt és 11,7 g (0,033 mól) metil-trifenil-foszfónium-bromidot mérünk. Az ily módon nyert szuszpenzióhoz —35 C°-on, 15 perc alatt hozzáadunk 20 ml (0,033 mól) n-butil-lítium-oldatot. 1 órán át kevertetjük a reakcióelegyet, majd —35 C° és —40 C° közötti hőmérsékleten 10 perc alatt hozzáadjuk 5,7 g (0,0165 mól) 3-klór-5,6- -bisz-(4'-metoxi-fenil)-l,2,4-triazin 50 ml tetrahidro-furánnal készült oldatát. Hagyjuk a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni, majd éjszakán át kevertetjük. Másnap 1,05 g (0,0165 mól) nátrium-karbonát 50 ml vízzel készült oldatát csepegtetjük az elegyhez, majd az egészet 3 órán át forraljuk. Lehűtjük a reakcióelegyet, jégre öntjük, majd dietil-éterrel kirázzuk. Vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk a dietil-éteres extraktumokat, és ledesztilláljuk az oldószert. Szilikagélen kromatografáljuk a maradékot, amelynek során három frakciót szedünk. Az oldószer Iedesztillálása után a harmadik frakció maradéka megszilárdul, olvadáspontja kb. 109—113 C°. NMR-vizsgálatok, tömegspektrográfiás mérés és elemi mikroanalízis alapján a nyert vegyület 3-metil-5,6-bisz-(4'-metoxi-fenil)-l ,2,4-triazin. Analízis C18H17N302-re: számított: C 70,34; H 5,58; N 13,67%; talált: C 70,42; H 5,66; N 13,33%. 2. példa A 3-etil-5,6-bisz-(4'-metoxi-fenil)-l,2,4-triazint az 1. példa C) pontjában leírt módon eljárva, a megfelelő foszfónium-bromidból kiindulva állítjuk elő, mindössze azzal a különbséggel, hogy a dietil-éteres oldat betöményítése után megszilárdult maradékot petroléter és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk. Olvadáspont 73— 75,5 C°. Analízis Ci9H19NB02-re: számított: C 71,01; H 5,96; N 13,08%; talált: C 71,30; H6.01; N 13,10%. 3—6. példa Az 1. C) példában leírtak szerint eljárva a következő vegyületeket állíthatjuk elő : 3-benzil-5,6-bisz-(4'-metoxi-fenil)-l,2,4-triazinp op.: 133,5—134,5 C°, kitermelés 34%, UV-analízis: Xmax=217 mp, e=21,390 Analízis C24H21N3-ra: számított: C 75,18; H 5,52; N 10,96%; talált: C 75,01; H 5,75; N 10,77%. 3-n-propil-5,6-bisz-(4'-metoxi-fenil)-l,2,4-triazin, op. : 74—78 C°, kitermelés 54%. Analízis C20H2iN3O2-re: számított: C 71,62; H6,31; N 12,53%; talált: C 71,36; H 6,44; N 12,26%. 3-n-butil-5,6-bisz-(4'-metoxi-fenil)-1,2,4-triazin, op.: 72—75 C°. Analízis C21H23N302-re: számított: C 72,18; H 6,63; N 12,03%; talált: C 72,24; H 6,56; N 11,81%. UV-analízis: >.max: 240 mp, e= 16,305. 3-Benziltio-5,6-bisz-(4'-metoxi-fenil)-l,2,4-triazin (benzil-kloridból), olvadáspont: kb. 128—130 C°, termelés: 10,3 g. Analízis C24H21N302S-re: számított: C 69,40; H 5,09; S 7,71%; talált: C 69,37; H 5,19; S 7,37%. 7. példa A 3-metoxi-5,6-bisz-(4'-metoxi-fenil)-l,2,4-triazin előállítása 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
