175591. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyi gyulladáscsökkentő új 5,6-diaril-1,2,4-triazinok előállítására
7 175591 8 pirosság mértékén alapuló önkényes pontozási rendszerrel meghatároztuk az erythéma mértékét. A gyulladáscsökkentő szerek késleltetik az erythéma kifejlődését, és általában a kifejlődés kezdeti szakaszában fejtik ki a legerősebb hatást. Ezért az 1,0, 1,5, 2,0 és 2,5 órás 5 pontozási időpontokban nyert pontokat 4, 3, 2, ill. 1 faktorral súlyoztuk. Az erythémát a következőképpen értékeltük ki: Erythéma pontozási rendszer: Pont A megvilágított terület külseje 10 0 Bőrpirosodás és kontrasztvonal nincs 1 Enyhe bőrpirosodás és halvány kontrasztvonal 2 Enyhe-közepes bőrpirosodás és határozott kontrasztvonal 3 Kifejezett bőrpirosság és határozott, köralakú 15 kontrasztvonal Mindegyik, négy tengeri malacból álló kezelt csoport összpontszámát a kontrollcsoportokéhoz viszonyítottuk, és a következő képlettel számítottuk ki a százalékos gátlást : 20 A kontrollcsoport — A kezelt csoport Százalékos pontszáma — pontszáma gátlás=-----------------------------------------------x 100 A kontrollcsoport pontszáma 25 A négy tengeri malacból álló kezelt csoportoknál észlelt átlagos százalékos gátlást a dózissal szemben grafikusan ábrázolva nyertük a dózis-hatás görbét. Az egyes vizsgált vegyületek 50%-os gátlást eredménye- 30 ző dózisait (EDJ0) mikrogramm/12 cm2 (mcg/12 cm2) egységekben több esetben extrapolálással határoztuk meg. Az alább közölt I. táblázat foglalja össze a találmány 35 szerinti vegyületek jellemző képviselőinek fent leírt módszerrel végzett vizsgálata során nyert eredményeket. Az egyes vizsgált vegyületek grafikusan ábrázolt vagy számított ED50-értékét az I. táblázat utolsó oszlopa tartalmazza. 40 Az I általános képletű vegyületek jellemző képviselőinek toxicitása, tehát az orálisan kezelt állatok testsúlykilogrammjára vonatkoztatott, milligrammokban kifejezett, az állatok 50%-ára nézve halálos dózisa (LD50) általában nagyobb, mint 1000 mg/kg, és néhány esetben nagyobb, mint 1500 mg/kg. Az 1 általános képletű vegyületeket helyi gyulladásgátló ágensként használva egy (vagy több) gyulladásgátló hatású triazint legalább 1 mcg/12 cm* 1 2-nyi mennyiségben adunk egy melegvérű emlősnek; szükség esetén ezt a kezelést periodikusan ismételhetjük. A találmány szerinti triazinok aránylag kismértékű toxicitása miatt az alkalmazható maximális dózisszintet csak az adagolás módja korlátozza. Gyakorlatilag azonban általában nem szükséges, hogy ezeket a triazinokat a 103 * meg/ 12 cma-es dózisszintnél sokkal nagyobb mennyiségben adagoljuk, habár; szükség esetén alkalmazhatunk 105 mcg/12 cm2-es, vagy ennél nagyobb dózisokat is. A gyulladáscsökkentő anyagokat helyileg a szakirodalomból jólismert bármely módszerrel adagolhatjuk, így alkalmazhatunk aeroszolokat, krémeket, emulziókat, lotiókat, oldatokat vagy kenőcsöket. Minden esetben az alkalmazás adott módjának megfelelő egy vagy több kísérőanyaggal kombinálva adagoljuk a találmány szerinti vegyületeket. Például helyi alkalmazás céljára készített kenőcsök és oldatok előállítására a gyógyászatilag elfogadható vivőanyagok széles skálájából választhatunk, így használhatunk például etanolt, állati és növényi eredetű olajokat viaszelegyeket, szilárd vagy folyékony szénhidrogéneket vagy glikolokat. Például egy tipikus kenőcs grammonként a következő alkotóelemeket tartalmazza : mg Triazin 0,1—100 Polietilén-glikol 300 (N. F.) 450—700 Polietilén-glikol 4000 (U. S. P.) 300—450 I. táblázat A találmány szerinti 5,6-diaril-l,2,4-triazinok erythémagátló hatása Általános képlet : IV R vagy R] X n R2 R3 Gátlás Dózis3 %b ED50a Hc _ —och 3 —och3 100 53-€H3d — 0 —och3 —och3 — — 2,4-C2H5d — 0 —OCH3 —och3 — — 4-CIV 0 1 —och3-och3 — — 7-C2H5d 0 1 —och3 —och3 — — 3,1-CH3d s 1 —OCH3 —OCH3 — — 9 —C2H5d s 1-och3 —och3 *— „ — 21,3 —CH(CH3)d s 1 —och3 —och3 100 35 — C6H13d s 1 —och3 —och3 — — 37,4 ~CH2C6 H5d s 1 —och3-och3 100 49 — —CH3d s 1 —F —F — — 13 —CH3d 0 1 —ch3 —CHj — — 20,5 a mcg/12 cm2 egységekben b a kontrollcsoportokkal összehasonlított százalékos gátlás c R d R< 4
