175591. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyi gyulladáscsökkentő új 5,6-diaril-1,2,4-triazinok előállítására
5 17559Í 6 3-metoxi-5-(4'-dimetilamino-fenil)-6-(4"-fluor-fenil)-l,2,-4-triazin, 3-metiI-5-(4'-klór-feniI)-6-(4"-fluor-fenil)-l,2,4-triazin, 3-neopentiIoxi-5-(4'-propil-fenil)-6-(4"-kIór-feniI)-l,2,4--triazin, 3-benzil-5-(4'-metil-fenil)-6-(4"-propil-fenil)-l,2,4--triazin, 3-(p-metil-benziloxi)-5-(4'-izopropil-fenil)-6-(4"-dimetilamino-fenil)-l ,2,4-triazin. A találmány szerinti előnyös triazin-származékokban az I általános képletben az R2 és R3 1—3 szénatomszámú alkoxicsoport. Még előnyösebben, az R2 és R3 azonos csoportot jelent, mégpedig legelőnyösebben metoxicsoportot. A 3-as helyzetben levő szubszlituens esetében az előnyös csoportok az 1—6 szénatomszámú alkil-, és 1—6 szénatomszámú alkoxi-csoportok, legelőnyösebben pedig 1—3 szénatomszámú alkil- vagy 1—3 szénatomszámú alkoxicsoport. Az I általános képletű vegyületeket az átlagosan képzett szakemberek által ismert módszerrel elő lehet állítani. Ugyancsak önmagukban ismert módszerekkel állítjuk elő a kiindulási anyagokat és a köztitermékeket. Az 5,6-diaril-l,2,4-triazinok előállítását J. G. Erickson általánosan leírja („The 1,2,3-and 1,2,4-Triazines, Tetrazines and Pentazines”, The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 10., Interscience Publishers, Inc., New York, N. Y. 1956, 2. fejezet, 44—84. old.). A 3-as helyzetben szubsztituenst nem viselő 5,6-diaril-1,2,4-triazinokat a megfelelő 3-kIór-triazinok katalitikus redukciójával állíthatjuk elő. Egy adott 3-szubsztituált 5,6-diaril-l,2,4-triazin előállításánál alkalmazott speciális eljárás részben a 3-as helyzetben levő szubsztituenstől függ. A találmány szerinti eljárás további előnyös kivitelezési változata szerint például 3-alkil- és 3-aralkil-5,6-diariI-l,2,4- -triazinokat E. C. Taylor és S. F. Martin módszerével [J. Am. Chem. Soc. 94, 2874 (1972)] 3-klór-5,6-diaril-1,2,4-triazinokból állíthatunk elő oly módon, hogy a klóratomot nukleofil szubsztitúciós reakcióban valamely alkil- vagy aralkil-triaril-foszfóniumhalogenidből in situ képzett Wittig-reagenssel reagáltatjuk. A találmány szerinti eljárás egy további előnyös kivitelezési változata szerint ugyancsak a 3-klór-5,6-diaril-1,2,4-triazinokból kiindulva, ezeket a megfelelő alkoholokkal vagy tiolokkal nukleofil szubsztitúciós reakcióban reagáltatva állíthatjuk elő a 3-alkoxi-, 3-aralkoxi-, és a 3-aralkiltio-5,6-diaril-l,2,4-triazinokat. Az ily módon nyert 3-aralkiltio-származékokat a megfelelő alkoholokkal nukleofil szubsztitúciós reakcióban reagáltatva a 3-alkoxi- illetve 3-aralkoxi-5,6-diaril-l,2,4-triazinokat nyerhetjük. A találmány szerinti eljárás egy további előnyös kivitelezési változata szerint a 3-aralkiltio-, -triazinokat oly módon is előállíthatjuk, hogy a 3-merkapto-5,6- -diaril-l,2,4-triazinokat a megfelelő szénhidrogén halogénszármazékával reagálhatjuk valamely bázis jelenlétében. A találmány szerinti eljárás egy további előnyös kivitelezési változata szerint a 3-klór-5,6-diaril-1,2,4- -triazinokat egyszerűen nyerhetjük oly módon, hogy a megfelelő 3-hidroxi-triazinokat foszfor-oxikloriddal kezeljük. A 3-hidroxi-, ill. 3-merkapto-5,6-diaril-l,2,4- -triazinokat pedig a megfelelő benzil és szemikarbazid, ill. tioszemikarbazid reagál tatásával nyerhetjük. Az e célra alkalmas benzileket a megfelelő benzoinok piridinben réz-szulfáttal végzett oxidációjával állítjuk elő, lásd: H. T. Clarke és E. E. Driger, Org. Synthesis, Coll. Vol. I, 87 (1941). A benzoinokat pedig aromás aldehidek cianid-ionok hatására végbemenő kondenzációjával készítjük el, lásd: W. S. Ide és J. S. Buck, Org. Reactions, 4, 269 (1948). A jelen szabadalmi leírásban szereplő néhány 5,6- -diaril-l,2,4-triazin kellően bázikus jellegű ahhoz, hogy savaddíciós sókat képezzen, mégpedig különösen azok a származékok ilyenek, amelyekben az aromás gyűrűkön egy vagy több dialkilamino-csoport van. 3,5 diszubsztituált-l,2,4-triazin-származékok savaddíciós sóinak előállítását ismertetik a 166 884 és 167 893 sz. magyar szabadalmi leírások. Ez utóbbi részletesen ismerteti, hogy enyhén savas közegben — ami a találmány szerinti reakció során is könnyen felléphet — közvetlenül a savaddíciós só keletkezik. A szakemberek előtt ismertek ezek a savaddíciós sók, ezeket a találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint általában úgy állítjuk elő, hogy a bázikus triazint valamely megfelelő sav sztöchiometrikus mennyiségével reagáltatjuk — lásd a 166 884 sz. magyar szabadalmi leírást is — valamely, mindkét komponenst oldó oldószerben. Az ilyen sók melegvérű állatokra kifejtett toxicitásának nem szabad lényegesen nagyobbnak lennie, mint a triazinoké. A sóképzéshez felhasznált sav kiválasztása nem kritikus tényező ugyan, egyes esetekben azonban egy bizonyos sav alkalmazása speciális előnyökkel rendelkező, például jól oldható vagy könnyen kristályosítható sókat eredményez. Megfelelő savak például a következők: sósav, brómhidrogénsav, jódhidrogénsav, kénsav, salétromsav, foszforsav, metán-szulfonsav, és a p-toluol-szulfonsav. Amint ezt fent említettük, az I. általános képletű vegyületek melegvérű emlősökön helyileg alkalmazva gyulladások kezelésére használhatók. Az I általános képletű vegyületek gyulladáscsökkentő hatásának mértékét Winder módosított módszerével határoztuk meg, lásd C. V. Winder et al., Arch. Int. Pharmacodyn. 116, 261 (1958). 225—300 g testsúlyú hím és nőstény albino tengeri malacok hátát 18—20 órával az ultraibolya fénnyel végzett kezelés előtt leborotváltuk, és kémiai úton szőrtelenítettük (Nair® Lotion szőrtelenítő, Carter Products, N. Y., NY.). A négyes csoportokba osztott és fülükön azonosító címkét viselő állatokat oly módon kezeltük, hogy a vizsgált vegyületeknek kb. 0,1 ml etanollal készült oldatát a bőrfelület egy kb. 12 cm2-nyi részére vittük fel. Kontrollként 4 állatot csak a vivőanyaggal, etanollal kezeltünk. A dózishatás összefüggés megállapítása céljából 4—4 állatból álló csoportokat a vizsgált vegyület különböző dózisaival kezeltünk. A vizsgált vegyületeket vak-adagolásban, véletlenszerű sorrendben adagoltuk, és csak akkor azonosítottuk a vegyületet, amikor az eredményt már mindén állaton kiértékeltük. Közvetlenül a kezelés előtt meghatározott ideig (általában 4—7 másodpercig) nagy fényerejű ultraibolya fénnyel világítottuk meg a négyes csoportokba osztott állatokat. Az ultraibolya fényforrást, egy Hanovia-lámpát (Kroymayer modell 10) hozzáérintettük az állat hátának bőréhez. A lámpa lencséjéhez egy enyvezett papírból készült hengert erősítettünk, hogy így az erythéma kiértékelésénél a megvilágítatlan terület qlesep elkülönüljön. Először a xnegvilágítán után egy órával, majd még másfél órán át fél óránként egy a kontrasztvonal erősségén és a kialakult bőN 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
