175582. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,3-dihidro-1-benzotiepin-4-karbonsavamidok előállítására
11 175582 12 Szám z X* R n ó. p. °c Átkrist. Kitermelés 24. 2—F—C6H4 OH Cl 2 141—143 __ 25. 4—F—C6H4 OH H 0 202—204 — 26. 4—F—C6H4 OH Cl 0 160—163 — 27. 4—F-C6H4 OH H 2 193—195 etanol 28. 4—Cl—C6H4 OH H 0 196—197 — 29. 4—Br—C6H4 OH H 0 200—201 — 30. 2-CF3-C6H4 OH H 0 78—81 izopropanol 31. 2,5—F j—C6H3 OH Cl 2 175—177 — 32. 3—Cl—4—F—CfcH j OH Cl 2 213—215 — 33. 4—CHjO—C6H4 OH Cl 2 188—190 metanol 34. fenil Pir Cl 2 83—85 (ch2)4o 35. 4—CHj—C6H4 Pir Cl 2 152—154 ch3cn 36. 3—F—C6H4 Pir Cl 2 102—105 (ch2)4o 37. 4—Cl—C6H4 Pir Cl 2 172—175 — 38. 1 4—Br—C6H4 Pir Cl 2 169—172 — 6. példa 8 g N-(p-fluor-fenil)-7-klór-5-hidroxi-2,3-dihidro-l-benzotiepin-4-karbonsavamid 430 ml kloroformmal készült oldatához keverés közben, — 5°-on, 10 perc alatt 120 ml kloroformban oldott 9,9 g 87%-os m-klór-perbenzoesavat adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és éjszakán át keverjük. Az elegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot etanollal melegítjük és lehűlés után az oldhatatlan anyagot leszűrjük. 203—205°-on olvadó N-(p-fluor-fenil)-7-klór-5-hidroxi-2,3-dihidro-l-benzotiepin-l,l-dioxid-4-karbonsavamidot kapunk. Kristályformájától eltekintve a termék azonos a 3. példa termékével. A megfelelő 7-szubsztituálatlan vegyület olvadáspontja 182—184° és azonos az 5. példa némileg tisztább 27. számú termékével. A fenti szűrletet bepárolva és a maradékot etanolból átkristályosítva 175—177°-on olvadó N-(p-fluor-feníl)-7-klór-4-hidroxi-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzotiepin-l,l-dioxid-4-karbonsavamidot kapunk. Az amorf 7- -szubsztituálatlan 5-oxovegyület és a 184—185° olvadáspontú N-(p-klór-fenil)-4-hidroxi-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 -benzot iepin-1,1 -dioxid-4-karbonsavamidot hasonlóan állítjuk elő. 1 g N-(p-fluor-fenil)-7-klór-5-hidroxi-2,3-dihidro-l-benzotiepin-l,l-dioxid-4-karbonsavamid 63 ml kloroformmal készült oldatát 5 ml kloroformban oldott 0,5 g 87%-os m-klór-perbenzoesavval kezelve és a fentiek szerint feldolgozva N-(p-fluor-fenil)-7-klór-4-hidroxi-5- -oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l -benzotiepin-1,1 -dioxid-4-karbonsavamidot kapunk; olvadáspont 166—168° (átkristályosítás helyett etanollal való eldörzsölés után). 7. példa 100 mg hatóanyagot tartalmazó 10 000 tabletta előállítása: Alkotórészek : N-(p-fluor-fenil)-7 -klór-5-pirrolidino-2,3-dihidro-1 -benzotiepin-1,1 -dioxid-4-karbonsavamid Tejcukor Kukoricakeményítő Polietilénglikol 6000 25 Talkum Magnézium-sztearát Desztillált víz 1000 g 2535 g 125 g 150 g 150 g 40g szükség szerint. Eljárás: a poralakú alkotórészeket 0,6 mm lyuk- 30 bőségű szitán átszitáljuk. A hatóanyagot tejcukorral, talkummal, magnézium-sztearáttal és a keményítő felével alkalmas keverőben elegyítjük. A keményítő másik felét 65 ml vízben szuszpendáljuk és a szuszpenziót a polietilénglikol 260 ml vízzel készült, forrásban levő 35 oldatához adjuk. A kapott pépet hozzáadjuk a porokhoz és adott esetben további vízmennyiséggel elegyítve szemcsésítjük. A szemcséket éjszakán át 35°-on szárítjuk, 1,2 mm lyukbőségű szitán átnyomjuk és vájattal ellátott 10,3 mm átmérőjű tablettákká préseljük. 40 Hasonlóan állítjuk elő a példák más vegyületeit tartalmazó tablettákat is. 8. példa 45 3 ml száraz tetrahidrofuránban oldott 1 g 7-klór-5-dimetil-amino-2,3-dihidro-1 -benzotiepin-1,1 -dioxidhoz 2 ml tetrahidrof uránban oldott 0,51 g p-fluor-fenil-izocianátot adunk és az elegyet 4 óráig visszafolyatás 50 közben forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, szűrjük és a maradékot hideg tetrahidrofuránnal mossuk. 179— 181°-on olvadó N-(p-fluor-fenil)-7-klór-5-dimetil-amino-2,3-dihidro-1 -benzotiepin-1,1 -dioxid-4-karbonsavamidot kapunk. Kitermelés: 55%. 55 A kiindulóanyagot a következőképpen állítjuk elő: 1,09 g 7-klór-5-hidroxi-2,3-dihidro-l-benzotiepin-l,l-dioxid és 200 ml benzol szuszpenziójához keverés közben, cseppenként, jeges hűtés közben 10 ml benzolban oldott 0,5 g titán-tetrakloridot adunk és az elegyet 60 i óráig 0°-on keverjük. A reakcióelegyhez cseppenként 10 ml benzolban oldott 0,7 g dimetil-amint adunk és szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Az elegyet szűrjük és a maradékot dietil-éterből átkristályosítjuk. 93—95° olvadáspontú 7-klór-5-dimetil-amino-2,3-di- 65 hidro- 1-benzotiepin-1,1 -dioxidot kapunk. 6
