175582. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,3-dihidro-1-benzotiepin-4-karbonsavamidok előállítására
3 175582 4 bázisokkal sókat képeznek. Különösen kiemelendők a bázisokkal alkotott gyógyászatilag használható sók. Ha X kisszénatomszámü alkoxi- vagy kisszénatomszámú alkanoil-oxi-, például acetoxi-, propionil-oxi- vagy pivaloil-oxi-csoport, úgy az I általános képletű enol-étert vagy enol-észtert jelent, és azok a vegyületek, melyekben X a fent meghatározott tercier aminocsoportot jelenti, enaminoknak felelnek meg. Mindezek a vegyületek már nem savas jellegűek. Az Am aminocsoport és az X tercier aminocsoport például amino-, mono- illetve di-(kisszénatomszámú alkil vagy hidroxi-kisszénatomszámú alkil)-amino-, mint mono- illetve di-(metil-, etil-, n- vagy izopropilvagy -butil-; 2-hidroxi-etil- vagy 2- vagy 3-hidroxi-propil)-amino-csoport; kisszénatomszámü alkilén-amino-, például pirrolidino-, piperidino-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 2,5-, 2,6- vagy 1,7-hexilén-amino- vagy heptilén-amino-csoport; monoaza-, monooxa- vagy monotia-kisszénatomszámú alkilén-amino-, például piperazino-, homopiperazino-, morfolino- vagy tiomorfolinocsoport lehet. A cikloalkil-amino-csoport előnyösen 3—7 gyűrűbeli szénatomot tartalmazó csoport, például ciklopropil-amino-, ciklopentil-amino- vagy ciklohexil-amino-csoport és a (H—Ph vagy Hc)-amino- vagy N-kisszénatomszámú alkil-N-(H-Ph vagy Hc)-amino-csoportok, például (fenil-, tolil-, anizil-, metil-tio-fenil-, mono- vagy difluor-fenil-, mono- vagy diklór-fenil-, brôm-fenil-; trifluor-metil-fenil-, ciano-fenil- vagy nitro-fenil-, 2- vagy 3-furil-, -tienil- vagy -pirril-, 5-metil-3-l,2-oxazolil- vagy -tiazolil-, 2-1,3-oxazolil- vagy -tiazolil-, 3-pirazolil-, 2-imidazolil-, 2-, 3- vagy 4-piridil-, 4-piridazinil-, 2-pirimidil- vagy 2-pirazinil/-amino-csoport és ezek N-metilezett tercier amino- és/vagy a gyűrűben metilezett származékai lehetnek. Az alk kisszénatomszámü alkiléncsoport előnyösen 1.2- etiléncsoport, de 1,2-propilén-, 1,2- vagy 2,3-butilén-, 1.2- vagy 2,3-pentiléncsoport is lehet. A fenti enol-sók (X=OH) előállításához használható, gyógyászatilag elfogadható bázisok előnyösen alkálifém-hidroxidok, az ammónia, vagy H—Am vagy kisszénatomszámú alkil-Am általános képletű aminok, például a nátrium-, kálium-, ammonium-, mono-, divagy trimetil-ammónium-, mono-, di- vagy trietil-ammónium-, pirrolidinium-, morfolinium-, aniliniumvagy 2-piridil-ammóniumsók. A találmány szerint előállított vegyületek értékes farmakológiái tulajdonságokkal, elsősorban gyulladásgátló hatással rendelkeznek, ami in vitro vagy in vivo kísérletekben, utóbbi esetben kísérleti objektumként emlősöket, például patkányt vagy kutyát alkalmazva mutatható ki. A találmány szerinti vegyületek az állatoknak enterálisan, előnyösen orálisan, továbbá parenterálisan, például szubkután vagy intravénás módon, vagy helyileg, például vizes vagy olajos oldatok vagy keményítőszuszpenziók alakjában adhatók. Az alkalmazott dózis körülbelül 0,1—200 mg/kg/nap, előnyösen 1—100 mg/kg/nap, különösen körülbelül 5—50 mg/kg/nap. A próbákhoz az említett hatás kimutatására alkalmas klasszikus eljárásokat alkalmazunk, például a karragenin-lábödéma- vagy az adjuváns-artritisz-próbát patkányon, vagy Perper és munkatársai újabb próbáit, melyeket az Arthritis Rheum. 17, 47 (1974) közleményben írtak le. Ennél 35S-seI jelzett házinyúl-orrporc lebontását idézzük elő élő emberi fehérvérsejtekből származó semleges proteázok nem-fagocitás jellegű felszabadulása által. Reumaellenes szerek megakadályozzák az enzimfelszabadulást olyan koncentrációkban, amelyek megfelelnek az emberi vérben normálisan előfordulóknak. A találmány szerint előállított vegyületek ezenfelül gátolják a semleges proteázokat. így például az N-(4-fluor-fenil-, 2,4- vagy 3,4-diklór-fenil)-7-klór-(5-hidroxi- vagy -pirrolidino)-2,3-dihidro-l-benzotiepin-l,l-dioxid-4-karbonsavamidok, melyek jellemző I általános képletű vegyületek, rendkívül hatásosak a patkány lábödémavagy adjuváns-artritisz próbájában még kis, napi 1 mg/kg perorális dózis esetén is, és nagyon kis koncentrációkban gátolják a 35S-enzimnek élő emberi leukocitákból való felszabadulását in vitro. A találmány szerinti vegyületek ennek megfelelően gyulladáscsökkentő szerekként használhatók például ízületi gyulladás és bőrbetegségek kezelésénél. Előnyben részesítjük azokat az I általános képletű vegyületeket, ahol Ph szubsztituálatlan, vagy egy vagy két, azonos vagy különböző kisszénatomszámü alkil-, kisszénatomszámú alkoxi-, kisszénatomszámü alkil-tio-, trifluor-metil-, ciano- vagy nitrocsoporttal, vagy egy vagy két, azonos vagy különböző halogénatommal szubsztituált 1,2-fenilén-csoportot, X hidroxil-, kisszénatomszámü alkoxi-, kisszénatomszámii alkanoil-oxi-, di-(kisszénatomszámú alkil)-amino- vagy kisszénatomszámü alkilén-amino-csoportot, Am amino-, mono- vagy di-(kisszénatomszámú alkilvagy hidroxi-kisszénatomszámú alkil)-amino-, kisszénatomszámú alkilén-amino-, piperazino-, 4- -(kisszénatomszámú alkil)-piperazino-, morfolino-, tiomorfolino-, 3—7 gyűrűbeli szénatomot tartalmazó cikloalkil-amino-, H—Ph-amino-, N-(kisszénatomszámú alkil)-H-Ph-amino-, Hc-aminovagy N-(kisszénatomszámú alkil)-Hc-amino-csoportot jelent, ahol H—Ph adott esetben egy vagy két halogénatommal, vagy kisszénatomszámü alkil-, kisszénatomszámü alkoxi-, kisszénatomszámü alkiltio- vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenilcsoport és He furil-, tienil-, pirril-, 1,2- vagy 1,3-oxazolil- vagy -tiazolil-, pirazolil-, imidazolil-, piridil-, piridazinil-, pirimidil- vagy pirazinilcsoport közül kiválasztott heterociklusos csoportot vagy ezek kisszénatomszámü alkil-származékát jelenti, alk kisszénatomszámü alkiléncsoportot jelent, amely a szomszédos kénatomot a kvaterner szénatomtól két szénatommal választja el és n jelentése 0, 1 vagy 2, valamint e vegyületek terápiásán használható bázisokkal alkotott sóit. Előnyben részesítjük továbbá azokat az I általános képletű vegyületeket, ahol Ph 1,2-fenilén-, (kisszénatomszámü alkil)- 1,2-feniIén-, (kisszénatomszámü alkoxi)-l,2-fenilén-, (kisszénatomszámú aIkil-tio)-1,2-fenilén-, mono- vagy dihalogén-l,2-fenilén- vagy (trifluor-metil)-l,2-fenilén-csoportot, X hidroxil-, kisszénatomszámü alkanoil-oxi-, di-(kisszénatomszámú alkil)-amino- vagy 5—7 gyűrűbeli atomot tartalmazó kisszénatomszámü alkilén-amino-csoportot. Am mono- vagy di-(kisszénatomszámú alkil)-amino-, 5—7 gyűrűbeli atomot tartalmazó kisszénatomszámú alkilén-amino-, 5—7 gyűrűbeli atomot tartal-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
