175582. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,3-dihidro-1-benzotiepin-4-karbonsavamidok előállítására
5 175582 6 mazó cikloalkil-amino-, H—Ph-amino- vagy Hc-amino-csoportot jelent, ahol H—Ph adott esetben egy vagy két halogénatommal, vagy kisszénatomszámú alkil-, kisszénatomszámú alkoxi-, kisszénatomszámú alkil-tio- vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenilcsoport és He 2- vagy 3-furil-, -tienil- vagy -pirril-, 5-metil-3-l,2-oxazolil- vagy -tiazolil-, 2-1,3-oxazolil- vagy -tiazolil-, 3-pirazolil-, 2-imidazolil-, 2-, 3- vagy 4-piridil-, 4-piridazinil-, 2-pirimidil- vagy 2-pirazinil-csoportot vagy ezek gyűrűben monometilezett származékát jelenti, alk 1,2-etilén- vagy 1,2-propilén-csoportot jelent és n jelentése 0, 1 vagy 2, és e vegyületek gyógyászatilag használható bázisokkal képezett sóit. Különösen kiemelendők a II általános képletű vegyületek, ahol R metil-, terc-butil-, metoxi-, metil-tio-csoportot, fluor-, klór-, brómatomot vagy trifluor-metil-csoportot, X' hidroxil-, acetoxi-, pirrolidino- vagy piperidinocsoportot, Am' (fenil-, tolil-, anizil-, metil-tiofenil-, mono- vagy difluor-fenil-, mono- vagy diklór-fenil-, bróm-fenil-, trifluor-metil-fenil-, 5-metil-3-l,2-oxazolil- vagy -tiazolil-, 2-1,3-oxazolil- vagy -tiazolil-, 3-pirazolil-, 2-imidazolil-, 2-, 3- vagy 4-piridil)-amino-csoportot jelent és n jelentése 0,1 vagy 2, valamint e vegyületek nátrium-, kálium-, ammonium-, mono-, di- vagy trimetil-ammónium-, mono-, di- vagy trietil-ammónium-, pirrolidinium-, morfolinium- vagy H—Am sói. Különösen előnyben részesítjük azokat a II általános képletű vegyületeket, ahol R 7-helyzetű klóratomot és X hidroxil- vagy pirrolidinocsoportot, Am mono- vagy difluor-fenil-amino- vagy mono- vagy diklór-fenil-csoportot jelent és n jelentése 0,1 vagy 2, és e vegyületek nátrium-, kálium-, ammonium-, mono-, di- vagy trimetil-ammónium-, mono-, di- vagy trietil-ammónium-, pirrolidinium-, morfolinium-, aniliniumvagy 2-piridil-ammónium-sóit. A találmány szerinti vegyületek önmagában ismert módon, úgy állíthatók elő, hogy a) valamely megfelelő III általános képletű 2,3-dihidro-1 -benzotiepin-4-karbonsa v-észtert, -anhidridet vagy -halogenidet — ahol Ph, X, alk és n jelentése a fenti és Y kisszénatomszámú alkoxicsoportot, alkanoil-oxi-csoportot vagy halogénatomot jelent — egy H—Am általános képletű aminnal — ahol Am jelentése a fenti — reagál tatunk, vagy b) valamely megfelelő IV általános képletű 4-szubsztituálatlan 2,3-dihidro-l-benzotiepinre — ahol Ph, alk és n jelentése a fenti és X, jelentése hidroxilcsoport, O-alkálifématom, di-(kisszénatomszámú alkil)-aminovagy kisszénatomszámú alkilén-amino-csoport — egy Am'=CO általános képletű izocianátot — ahol Am' H az Am csoportból kiválasztott primer vagy szekunder aminocsoportot jelent — addicionáltatunk és kívánt esetben valamely kapott vegyületet, az alábbiakban ismertetettek szerint egy másik, találmány szerinti vegyületté alakítunk át. Az a) eljárásváltozat aminálási műveletét szokásos módon végezzük el, előnyösen körülbelül szobahőmérséklet és körülbelül 200 °C között. A reagenseket ekvivalens mennyiségben használjuk — előnyösen észter-kiindulóanyag esetében —, vagy pedig a reakciót aminfelesleggel, vagy más bázis, például tercier amin-, így tri-(kisszénatomszámú alkil)-amin vagy piridin jelenlétében hajtjuk végre, ha savhalogenid- vagy anhidridkiindulóanyagot használunk. Az említett bázisok semlegesítik a reakcióban képződő savat. Az említett észterekkel végrehajtott reakcióban keletkező kisszénatomszámú alkanolt előnyösen a hígítószerrel, például aromás szénhidrogénnel, mint benzollal, toluollal vagy xilollal együtt ledesztilláljuk. Az izocianátot a b) eljárásváltozat szerint előnyösen IV általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk, ahol X! vagy hidroxilcsoportot jelent — amikoris e vegyület alkálifémsó formájában is használható —, vagy X a fent említett tercier aminocsoportot jelenti. Ekvivalens mennyiségű, vagy előnyösen kis feleslegben levő izocianátot használunk és a reakciót szobahőmérséklet és körülbelül 100 °C között, poláris oldószer, mint éter, például dietil-éter vagy tetrahidrofurán jelenlétében hajtjuk végre. A kapott I általános képletű vegyületek önmagában ismert módon egymássá átalakíthatok. így például enolok (X=OH) enoléterekből (X=alkoxicsoport) vagy előnyösen enaminokból (X=di-kisszénatomszámú alkil-amino- vagy kisszénatomszámú alkilén-amino-csoport) állíthatók elő savas hidrolízissel, előnyösen hidrogén-halogeniddel. A kapott enolok az említett gyógyászatilag használható bázisokkal vagy alkálifém-hidroxidokkal, előnyösen alkoholos oldószerek, mint kisszénatomszámú alkanolok, például etanol, vagy éter, például tetrahidrof urán, vagy amid, például dimetil-formamid jelenlétében, mérsékelten magas hőmérsékleten, például 100 °C alatt sókká alakíthatók át. A kapott sók a fent említett enol-észterekké is átalakíthatok például kisszénatomszámú alkanoil-halogenidekkel, mint acetil-kloriddal. Ha az említett enolokat di-kisszénatomszámú alkil-aminokkal vagy kisszénatomszámú alkilén-aminokkal magasabb hőmérsékleten és hosszabb ideig reagáltatjuk, I általános képletű enaminokhoz jutunk. Ha az említett enolban «jelentése zérus, úgy azok enyhe vagy erős oxidálószerekkel 1-oxidokká vagy 1,1-dioxidokká oxidálhatok. Az első esetben például peijodátokat, mint nátrium-perjodátot használunk az említett poláris oldószerekben és alacsony hőmérsékleten, például 0 °C és szobahőmérséklet között dolgozunk. A második esetben oxidálószerként hidrogén-peroxidot vagy szerves persavakat, például kisszénatomszámú peralkánsavakat vagy perbenzoesavakat, mint perecetsavat vagy m-klór-perbenzoesavat használunk és az oxidációt szobahőmérsékleten vagy alatta, vagy híg hidrogén-peroxiddal legfeljebb 100 °C-on, kisszénatomszámú alkánsavak, például ecetsav jelenlétében hajtjuk végre. Különösen az említett persavak használata esetén óvatosan kell eljárni, hogy elkerüljük a túlságosan hosszú reakcióidő alatt bekövetkező túloxidálást. A túloxidálás V általános képletű vegyületeket eredményez, amelyek az I általános képletű vegyületekhez hasonló farmakológiái tulajdonságokkal rendelkeznek. A kiindulóanyagok ismertek, vagy más hasonló vegyületek előállításához használt ismert módszerekkel, vagy a példákban leírtak szerint állíthatók elő. így a III a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
