175575. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kanamicin-származékok előállítására
3 175575 4 gyógyszerek sóképzésére általánosan használt egyéb savak. A találmány körébe legelőnyösebben az I általános képletű vegyületek szulfátjai, hidrokloridjai, acetátjai, maleátjai, citrátjai, aszkorbátjai, nitrátjai és foszfátjai tartoznak. A találmány körébe továbbá legelőnyösebben az I általános képletű vegyületek monoszulfátjai tartoznak. Ugyancsak előnyösen a találmány körébe tartoznak az I általános képletű vegyületek diszulfátjai. A találmány célját úgy értük el, hogy a jelen találmány előírásai szerint végrehajtottuk az I általános képletű, ahol az R L-(—j-y-amino-a-hidroxi-butiril-, L-(—)-ß-amino-a-hidroxi-propionil- vagy L-(—)-§-amino-a-hidroxi-valeril-csoport és az R3 hidroxil- vagy aminocsoport, vegyületeknek az alább leírt, konszekutív lépésekből álló szintézisét : A) A II általános képletű, ahol R3 hidroxil- vagy aminocsoport, vegyületeknek acilezése valamely III általános képletű, ahol W egy IV, V, VI, VII vagy IX képletű, de előnyösen egy IV képletű csoport és M egy X, XI, XII, XIII, XIV vagy XV képletű, de előnyösen X vagy XV általános képletű, ahol n értéke 1-től 3-ig terjedhet, acilező ágenssel, a II általános képletű vegyületek mólnyi mennyiségére számítva legalább 0,5 mólnyi mennyiségű III általános képletű vegyületet alkalmazva, előnyösen kb. 0,5 és kb. 1,4 közé eső mólarányban, de legelőnyösebben kb. 0,8 és kb. 1,1 közé eső mólarányban; előnyösen víz és etilén-glikol-dimetil-éter, dioxán, dimetil-acetamid, dimetil-formamid, tetrahidro-furán vagy propilén-glikol-dimetil-éter elegyében, de előnyösen vizes tetrahidro-furánban mint oldószerben, amikor a XVI általános képletű, ahol az n, R3 és W jelentése a fenti, vegyületek keletkezhetnek ; és B) A W védőcsoport eltávolítását a XVI általános képletű vegyületekből ismert módszerekkel végezzük, és azon esetekben, amikor W jelentése valamely IV általános képletű csoport, előnyösen a XVI általános képletű vegyületeknek hidrogénnel, valamely fémkatalizátor, előnyösen palládium, platina, Raney-nikkel, rádium, ruténium vagy nikkel, de előnyösen palládium és legelőnyösebben csontszenes palládium jelenlétében, viz és valamely vízzel elegyedő oldószer elegyében, előnyösen víz és dioxán, tetrahidro-furán, etiMnglikol-dimetil-éter, propilénglikol-dimetil-éter vagy valamely hasonló oldószer, de előnyösen víz és dioxán 1 : 1 arányú elegyében, és előnyösen katalitikus mennyiségű ecetsav jelenlétében történő hidrogénezése útján végezzük, amikor az I általános képletű vegyületekhez jutunk. A szakemberek számára nyilvánvaló, hogy a jelen találmányban szereplő köztitermékek aminocsoportjának acilezésére egyéb ágenseket is használhatunk. A jelen szabadalmi leírásba beleértjük valamennyi, a peptidszintézisben általánosan alkalmazott, labilis aminvédőcsoportokat eredményező acilező ágenst. E labilis védőcsoportoknak a szakmában általánosan használt módszerekkel könnyen eltávolíthatónak kell lenniük. Ilyen labilis védőcsoportokra és eltávolításukra. A. Kapoor összefoglaló cikkében, J. Pharm. Sciences 59, 1—27 (1970) találunk példákat. A primer aminok acilezésére alkalmas szerek funkcionális ekvivalensei közé tartoznak a megfelelő karbonsavkloridok, karbonsavbromidok, savanhidridek, beleértve a vegyes anhidrideket, és különösen az erősebb savakból, mint például a szénsav, alkil- vagy aril-szulfonsavak és a térbelileg erősebben gátolt savak, mint például a difenil-ecetsav, rüvidszénláncú alifás monoésztereiből előállított vegyes anhidrideket is. Ezenkívül valamely savazidot vagy aktív tioésztert (például p-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol, tiofenol, tiecetsav-észtert) használhatunk, vagy magát a szabad savat kapcsolhatjuk a II általános képletű kanamicin-származékkal oly módon, hogy az említett szabad savat először N,N'-dimetil-forminium-kloriddal [vö. 1 008 170 számú nagybritanniai szabadalmi leírás; Novak és Weight, Experientia XXI/6, 360 (1965)] reagáltatjuk, vagy valamely enzimet vagy N,N'-karbonil-diimidazolt vagy N,N'-karbonil-ditriazolt [vö. Sheehan és Hess, J. Amer. Chem. Soc., 77, 1067 (1955)], vagy egy alkinil-amin-reagenst [vö. R. Buijile and H. G. Viehe, Angew. Chem., International Edition 3, 582 (1964)], vagy egy keténimin-reagenst [vö. C. L. Stevenes and M. E. Monk, J. Amer. Chem. Soc., 80, 4065 (1958)], vagy egy izoxazolium-só-reagenst [vö. R. B. Woodward, R. A. Olofson and H. Mayer, J. Amer. Chem. Soc. 83, 1010 (1961)] alkalmazunk. A savkloridok egy további funkcionális ekvivalense a megfelelő azolid, azaz a megfelelő sav egy olyan amidja, amelynek amidnitrogénje egy kváziaromás, öttagú, legalább két nitrogénatomot tartalmazó gyűrűrendszer, tehát egy imidazol, pirazol, valamely triazol, benzimidazol, benzotriazol, vagy ezek szubsztituált származékai gyűrűtagja. Az azolidok előállításának általános módszerére a következő példát említjük: N,N'-karbonil-diimidazolt szobahőmérsékleten ekvimolekuláris mennyiségben vett karbonsavval reagáltatjuk tetrahidro-furánban, kloroformban, dimetil-formamidban, vagy valamely hasonló semleges oldószerben, amikor széndioxid és egy mól imidazol felszabadulása közben a karbonsav-imidazolid gyakorlatilag kvantitatív termeléssel keletkezik. Dikarbonsavakból diimidazolideket nyerhetünk. A melléktermékként keletkező imidazol kiválik a reakcióelegyből, ezt elkülönítjük, és az imidazolidot izolálhatjuk. Ezek a reakciók jól ismertek a szakmában [vö. 3 079 314, 3 117 126, 3 129 224 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások és a 932 644, 957 570 és 959 054 számú nagy-britanniai szabadalmi leírások]. A találmány szerinti eljárás legelőnyösebb kivitelezési változata szerint az I általános képletű vegyületek előállítása céljából először A) egy II általános képletű vegyületet egy XVII vagy XVIII általános képletű, ahol az n 1—3, acilező ágenssel vizes tetrahidro-furánban vagy vizes dimetil-formamid-aceton elegyben mint oldószerben, szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten acilezünk, amikor a XIX általános képletű, ahol az n 1—3, vegyülethez jutunk ; majd B) a XIX általános képletű vegyületet vizes tetrahidrofuránban, csontszenes palládium jelenlétében, atmoszferikus nyomás körüli nyomáson hidrogénezzük, amikor az I általános képletű vegyülethez jutunk. A találmány szerinti eljárás egy másik előnyös lehetséges kivitelezési változata szerint a III általános képletű acilező ágenst az A) lépésben a XX általános képletű vegyületnek ekvivalens mennyiségű N-hidroxi-5- -norbornén-2,3-dikarboximiddel és kis mennyiségű diciklohexil-karbodiimiddel vízmentes tetrahidro-furán' ban végzett összekeverése útján in situ is előállíthatjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
