175574. lajstromszámú szabadalom • Eljárás klavulánsav-származékok előállítására
15 175574 16 palládium/szén katalizátor jelenlétében. A katalizátort szűrtük, vízzel mostuk, az egyesített szűrleteket bepároltuk, ilyen módon eltávolítva a tetrahidrofuránt, a vizes oldatot pedig kétszer kiráztuk etilacetáttal. A vizes fázist ezután bepároltuk, a maradékot Whatman CC31 cellulózporral töltött oszlopon kromatografáltuk, eluálószerként butanol, víz és etanol 4:1:1 arányú elegyét használva. 15 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. Infravörös spektrum: (kloroform) 1790 és 1620 cm-1. MMR spektrum: (D20) Megfelel a feltételezett szerkezetnek. 12. példa Klavulánsav-lítiumsó-0-(etoxi-karbonil-metil)-éter előállítása 4 g klavulánsav-(p-metoxi-benzilészter)-0-(etoxi-karbonil-metil)-éter, 40 ml újradesztillált tetrahidrofurán és 0,1 ml víz elegyét 30 percig hidrogéneztük szobahőmérsékleten 1,2 g 10%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében. Ekkor a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat azt mutatta, hogy a kiindulási anyag eltűnt. A katalizátort szűrtük, a szűrletet 50 ml vízhez adtuk, és 7,0 pH-értékig titráltuk 1,0 mólos lítiumhidroxid-oldattal (a semlegesítéshez 7,5 ml oldatra volt szükség az elméleti 10 ml helyett. Ennek oka az volt, hogy a kiindulási anyag oldószert tartalmazott.) Az oldatot vákuumban bepároltuk, és a visszamaradó halványsárga színű szirupos anyagot 50 ml acetonnal trituráltuk. A képződött kristályokat szűrtük, acetonnal és éterrel mostuk, levegőn szárítottuk. 1,6 g cím szerinti vegyületet kaptunk, majdnem színtelen kristályok alakjában. Infravörös spektrum: (nujol) 1795 (beta-laktám C=0), 1735 (észter C=0), 1695 (c=C), 1620 (COO) cm“1. 13. példa Klavulánsav-lítiumsó-O-butil-éter előállítása 80 mg klavulánsav-(p-metoxi-benziIészter)-0-butil-éter 0,02 ml vizet tartalmazó 6 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 15 percig hidrogéneztük 40 mg 10%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat ekkor azt mutatta, hogy a kiindulási anyag átalakult. A katalizátort szűrtük, és a klavulánsav-butil-éter kapott oldatát 20 ml vízzel hígítottuk, majd 0,1 mólos lítiumhidroxid-oldattal 7,5 pH- értékig titráltuk. Az oldatot vákuumban bepároltuk, a félig szilárd maradékot acetonnal trituráltuk, szűrtük, éterrel mostuk, végül levegőn szárítottuk. 40 mg kristályos k!avulánsav-lítiumsó-0-(n-butil)-étert kaptunk. Infravörös spektrum: (nujol) 1768 (beta-laktám C=0), 1698 (C=C), 1618 (COO) cm-1. MMR spektrum: (D20) 0,73 (3H, triple», J=7 Hz, —(CH2)3C//3); 0,95—1,60 (4H, multiplett, —C//2Ctf2CH3); 2,94 (1H, dublett, J=17 Hz, 6-beta— —CH); 3,36 (2H, triplett, J=7 Hz, —OC772CH2); 3,43 (1H, kettős dublett, J=17 Hz és 3 Hz, 6-alfa—CH); 3,97 (2H, dublett, J=8 Hz, =CHCH2); 4,76 (1H, triplett, J=8 Hz, CH=); 4,84 (1H, szingulett, 3—CH); 5,99 (1H, dublett, J=3 Hz, 8 —CH). Klavulánsav-lítiumsó-O-etil-éter előállítása 2,5 g klavulánsav-(p-metoxi-benzilészter)-0-etil-éter 0,1 ml vizet tartalmazó 25 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 0,8 g 10%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében hidrogéneztük. 2 óra elteltével a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat a kiindulási vegyület távollétét mutatta. A katalizátort finom szilíciumdioxid részecskékből álló ágyon keresztül történt szűréssel eltávolítottuk, a szűrletet ugyanolyan térfogatú vízzel hígítottuk, és 1 mólos lítiumhidroxid-oldattal 7,0 pH-értékig titráltuk. Az oldószereket lepároltuk, és a maradékot acetonnal trituráltuk. 1,05 g lítiumsót kaptunk halvány krémszínű kristályok alakjában. (A nétriumsót hasonló módon állítottuk elő 1 mólos nátriumhidroxid-oldat alkalmazásával. 0,85 g nátriumsót kaptunk.) A klavulánsav-lítiumsó-O-etil-éter jellemzői: Infravörös spektrum: (nujol) 1785 (béta-laktám C=0), 1685 (C=C), 1615 (COO') cm'1. 14. példa 15. példa Kristályos klavulánsav-lítiumsó-O-metil-éter előállítása 0,52 g klavulánsav-benzilészter-O-metil-éter, 0,063 g lítiumkarbonát, 6 : 1 arányú etanol—víz elegy (17 ml) és 0,2 g 10%-os palládium/szén katalizátor elegyét 30 percig hidrogéneztük szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson. Ezután az elegyet szűrtük, a szűrletet bepárlással töményítettük, a maradékot pedig fagyasztva szárításnak vetettük alá. A kapott amorf szilárd anyagot körülbelül 1 ml vízben oldottuk, és az oldathoz hozzáadtunk körülbelül 30 ml acetonitrilt. Az elegyet jeges fürdővel hűtöttük, és a kristályosodás megindulásáig kapargattuk (körülbelül 30 percig). A színtelen szilárd anyagot szűrtük és megszárítottuk. 0,13 g klavulánsav-lítiumsó-O-metil-étert kaptunk mikrokristályos anyag alakjában. 16. példa Klavulánsav-litiumsó-O-etil-éter előállítása 0,5 g klavulánsav-(metoxi-metilészter)-0-etiI-éter 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 25 ml vízhez adtuk. A reakcióelegyet 8,5—9,0 közötti pH-értéken tartottuk 1,0 mólos lítiumhidroxid-oldat hozzáadásával, „Metrohm” pH-szabályozó készülék alkalmazásával. (1,8 ml oldat hozzáadására volt szükség.) A vizes oldatot ezután vákuumban szárazra pároltuk, a maradékot acetonnal trituráltuk, a kapott halványsárga kristályos anyagot elkülönítettük, éterrel mostuk, levegőn szárítottuk. 0,25 g cím szerinti vegyületet kaptunk. Infravörös spektrum: (nujol) 1785 (béta-laktám C=*0), 1685 (C=C), 1615 (COO") cm"1. MMR spektrum: (D20) 1,11 (3H, triplett, J=7 Hz, —C//2CH3); 3,05 (1H, dublett, J<=17 Hz, 6-beta—CH); 3,48 (2H, kvartett, J*=7 Hz, -^-CHjCHJ; 3,50 (1H, kettős dublett, J=17 Hz és 3 Hz, 6-alfa^-CH); 4,04 5 10 15 20 25 30 35 [40 45 50 55 60 65 8
