175574. lajstromszámú szabadalom • Eljárás klavulánsav-származékok előállítására
17 175574 18 (2H, dublett, J=7 Hz, —CH2CH=); 4,82 (1H, tripled, J=7 Hz, —CH=); 4,88 (1H, szingulett, 3—CH); 5,65 (1H, dublett, J=3 Hz, 5—CH). Hasonló módon állítható elő a klavulánsav-lítiumsó-O-metil-éter. 17. példa Klavulánsav-nátriumsó-O-allil-éter előállítása 0,5 g klavulánsav-benzilészter-O-allil-éter 6 ml tetrahidrofuránnal és 24 ml vízzel készített oldatát vizes nátriumhidroxid-oldattal állandó 10-es pH-értéken tartottuk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 30 ml vízzel hígítottuk, és a semleges szerves anyagot éterrel, folyamatos extrakcióval távolítottuk el. A vizes oldatot fagyasztva szárításnak vetettük alá, majd a kapott anyagot szilikagélen kromatografáltuk. Az oszlopot butanol, etanol és víz 4 : 1 : 1,75 arányú elegyével extraháltuk. 0,01 g cím szerinti vegyületet kaptunk. MMR spektrum: (D20) 5,63 (1H, dublett, J=3 Hz, 5—CH); 4,97—5,40 (3H, multiplett, —CH=CH2); 4,87 (1H, multiplett, 3—CH); 4,83 (1H, széles tripled, J=8 Hz, 8 —CH); 4,19 (2H, dublett, J=8 Hz, 9—CH2); 3,91 (2H, széles dublett, J=6 Hz, —CH2CH=CH2); 3,49 (1H, kettős dublett, J=18 Hz, J'=3 Hz, 6-alfa— —CH); 2,97 (1H, dublett, J=18 Hz, 6-beta—CH). 18. példa Biológiai aktivitás a) A találmány szerinti vegyületek, egereknek beadva, kevéssé toxikusak. Például szubkután beadás esetén az 5. és 12. példa szerinti vegyületek LD50 értéke nagyobb, mint 250 mg/kg. b) A találmány szerinti vegyületek növelték az ampicillin hatékonyságát különböző Gram-pozitív és Gramnegatív organizmusokkal, így például a Staphylococcus aureus Russell, Klebsiella aerogenes, Proteus mirabilis és az Escherichia coli törzsekkel szemben. 1 ug/ml találmány szerinti vegyület jelenlétében az alábbi minimális gátló koncentrációértékeket kaptuk ampicillinre Staphylococcus aureus Russell törzs alkalmazásakor: Példa száma Minimális gátló koncentráció 'J-g/mt 3 2 5 0,3 10 3 16 1 Az ampicillin önmagában nem gátolta a teszt organizmus növekedését még 250 [xg/ml koncentrációban sem. A találmány szerinti vegyületek egyike sem gátolta a teszt organizmus növekedését 5 iig/ml koncentrációban. 5 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás a (II) általános képletű klavulánsav-származékok előállítására, ahol 10 R jelentése 1—4 szénatomos alkil-, 2—4 szénatomos alkenil-, benzil- vagy nitro-benzil-csoport vagy valamely Q—(CH2)n— általános képletű csoport, ahol n értéke 1—4 közötti egész szám, Q jelentése adott esetben sóvá vagy észterré alakított karboxil-csoport, 15 (1—4 szénatomos alkil)-karbonil-, fenil-karbonilvagy klór-fenil-karbonil-csoport, ciano-, hidroxilvagy amino-csoport, ahol az amino-csoport szubsztituensként 1—4 szénatomos alkil-csoportot hordozhat, 20 A jelentése hidrogénatom vagy alkálifématom, azzal jellemezve, hogy valamely, az A helyén hidrolizálható vagy hidrogenolizálható csoportot, előnyösen adod esetben rövidszénláncú alkoxi-csoportot tartalmazó ben- 25 zil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet, ahol R jelentése a fenti, hidrolízisnek vagy hidrogenolízisnek vetünk alá, és adott esetben egyidejűleg az R szubsztituensben adott esetben jelenlevő észterezett karboxil-csoport észtercsoportja is lehasad. 30 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként az A helyén adott esetben 1—4 szénatomos alkoxi-csoporttal, 2—5 szénatomos alkil-karboniloxi-csoporttal vagy 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztitu- 35 ált 1—4 szénatomos alkil-csoportot vagy adott esetben szubsztituált benzil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol R jelentése az 1. igénypontban megadott. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási 40 módja, azzal jellemezve, hogy a hidrogenolízist valamely átmeneti fém katalizátor jelenlétében hajtjuk végre. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatositádi módja, azzal jellemezve, hogy katalizátorként palládiumot 45 alkalmazunk. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a hidrolízist gyengén bázikus körülmények között végezzük. 6. Az 1—5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás 50 továbbfejlesztése antibakteriális hatású gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyületet, ahol R és A jelentése az 1. igénypontban megadott, a gyógyszerkészítésben szokásos vivőanyagok és kívánt esetben további biológiailag 55 aktív anyagok alkalmazásával, önmagában ismert módon, gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. 1 db rajz 6 képlettel A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 81.616.6642 Alföldi Nyomda, Debrecen — Felelős vezető: Benkő István igazgató 9
