175573. lajstromszámú szabadalom • Eljárás klavulánsav-tioéterek és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

15

175573

16

0,13 g 3-(2-tiometil)-etilidén-7-oxo-4-oxa-l-azabiciklo[3.2.0]heptán-2-karbonsav-metoxi-metilésztert 10 ml tetrahidrofuránban és 40 ml vízben oldjuk, és az oldatot 30 percig hirdolizáljuk N lítiumhidroxid-oldattal állandó pH-értéken (9). Az oldatot csökkentett nyomáson 5 ml térfogatig bepároljuk, és a maradékot 15 ml acetonnal trituráljuk. A kivált fehér terméket szűrjük, és éterrel mossuk. 0,098 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Infravörös spektrum: (káliumbromid pasztilla) vmax-értékek, cm“1: 1760, 1690, 1610.

MMR spektrum: (deutériumoxid) 8-értékek: 1,87 (3H, szingulett* —S—CH3); 2,86 (1H, dublett, J=17 Hz, 6ß—CH); 3,03 (2H, dublett, J=7 Hz, =CH—CH*); 3,38 (1H, kettős dublett, J=17 Hz, J'=2,5 Hz, 6a— —CH); 4,61 (1H, triplett, J=7 Hz, =CH—CHj); 4,77 (1H, szingulett, 3—CH); 5,61 (1H, dublett, J=2,5 Hz, 5—CH).

21. példa

3-(2-Tioetil)-etilidén-7-oxo-4-oxa-l-azabiciklo[3.2.0] heptán-2-karbonsav-lítiumsó

0,07 g 3-(2-tioetil)-etilidén-7-oxo-4-oxa-l-azabiciklo-[3.2.0]heptán-2-karbonsav-metoxi-metilésztert 10 ml tetrahidrofuránban és 30 ml vízben oldunk, és az oldatot 35 percig hidrolizáljuk n lítiumhidroxid-oldattal állandó pH-értéken (9). Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot 20 ml acetonnal trituráljuk. A kivált szilárd terméket szűrjük, és 2 x 10 ml éterrel mossuk. 0,03 g cím szerinti vegyületet kapunk. Infravörös spektrum : (káliumbromid pasztilla) vmax-értékek, cm-1:

MMR spektrum: (deutériumoxid) 8-értékek: 1,20 (3H, triplett, J=7 Hz, — SCH2C7/3); 2,50 (2H, kvartett, J=7 Hz, —SCH2CH3); 3,05 (1H, dublett, J=17 Hz. 6(3—CH); 3,27 (2H, dublett, J=7 Hz, =CH—CH2); 3,55 (1H, kettős dublett, J=17 Hz, J'=2,5 Hz, 6a— —CH); 4,68 (1H, triplett, J=7 Hz, =CH—CH2); 4,92 (1H, szingulett, 3—CH); 5,70 (1H, dublett, J=2,5 Hz, 5—CH).

22. példa

3-(2-Metil-szulfinil)-etilidén-7-oxo-4-oxa-l-azabiciklo[3.2.0] heptán-2-karbonsav-lítiumsó

0,06 g 3-(2-Tiometil)-etilidén-7-oxo-4-oxa-l-azabiciklo[3.2.0]heptán-2-karbonsav-lítiumsót 10 ml desztillált vízben oldunk, az oldathoz 0,044 g m-klór-perbenzoesavat adunk, és a reakciőelegyet 3 órán át keverjük jeges hűtés közben. A m-klór-benzoesavat szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot 10 ml acetonnal trituráljuk. A kivált fehér terméket elkülönítjük, és száraz éterrel mossuk. 0,028 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Infravörös spektrum: (káliumbromid pasztilla) vmax-értékek, cm-1: 1785, 1690 és 1620 (széles maximum).

23. példa

3-(2-Etil-szulfinil)-etilidén-7-oxo-4-oxa-l-azabiciklo-[3.2.0]heptán-2-karbonsav-lítiumsót 4 ml desztillált vízben oldunk, az oldathoz 0,02 g m-klór-perbenzoesavat

adunk, és a reakciőelegyet 4 órán át keverjük jeges hűtés közben. A m-klór-benzoesavat szűrjük, a szűrlet fagyasztva szárításával 0,02 g cím szerinti vegyületet kapunk, fehér, szilárd anyag alakjában.

Infravörös spektrum: (káliumbromid pasztilla) vmax-értékek, cm-1: 1780, 1685 és 1630 (széles maximum).

24. példa

AJ 0,05 g 3-(2-tiobenzil)-etilidén-7-oxo-4-oxa-l-azabiciklo[3.2.0]heptán-2-karbonsav-nátriumsót 10 ml steril fiziológiás nátriumklorid-oldatban oldunk. A kapott oldat befecskendezésre alkalmas.

B) 0,05 g 3-(2-tioetil)-etilidén-7-oxo-4-oxa-l-azabiciklo[3.2.0]heptán-2-karbonsav-nátriumsót 10 ml steril fiziológiás nátriumklorid-oldatban oldunk, és az oldatot 0,25 g amoxicillin-nátriumsó 5 ml vízzel készített, befecskendezhető oldatával elegyítjük. A kapott oldat befecskendezésre alkalmas.

25. példa

3-(2-Etiltio-etilidén)-7-oxo-4-oxa-l-azabiciklo[3.2.0]heptán-2-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter

1 g klavulánsav-(p-nitro-benzil)-észtert 50 ml diklórmetánban oldunk, az oldatot —30 °C-ra hűtjük, hozzáadunk 0,2 ml bórtrifluorid-éterátot —30 °C-on, majd 10 ml diklórmetánban oldott 0,24 ml etántiolt. A reakióelegyet 2 órán át keverjük nitrogén atmoszférában —30 és —10 °C közötti hőmérsékleten; 2 x 50 ml 3%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 50 ml vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, az oldószert lepároljuk, és a visszamaradó olajat szilikagélen kromatografáljuk.

0,204 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.

Md= +17,9° (c== 1,0; kloroform).

Infravörös spektrum: (kloroform) v max-értékek, cm-1: 1803, 1760, 1698.

MMR spektrum: (deutero-kJoroform) 8-értékek: 1,25 (3H, triplett, J=6Hz, —CH2Ctf3); 2,48 (2H, kvartett, J=6 Hz, —Ctf2CH3), 3,09 (1H, dublett, J=17 Hz, 6ß—CH); 3,49 (1H, kettős dublett, J= 17 Hz és 2,5 Hz, 6a—CH); 3,3 (2H, dublett, J=8 Hz, 9—CH2); 4,8 (1H, triplett, J=8 Hz, 8—CH); 5,2 (1H, szingulett, 3—CH);

5,4 (2H, szingulett, —CH2C6HS); 5,75 (1H, dublett, J=2,5 Hz, 5—CH); 7,57 és 8,32 (4H, két dublett,

p—no2c6h4).

26. példa

3-(2-EtiI-szulfinil-etilidén)-7-oxo-4-oxa-l-azabiciklo-[3.2.0]heptán-2-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter

1,16 g 3-(2-etiltio-etilidén)-7-oxo-4-oxa-l-azabiciklo-[3.2.0]heptán-2-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észtert 40 ml vízmentes diklórmetánban oldunk, és az oldathoz keverés közben 5 perc alatt hozzácsepegtetjük 0,532 g m-klór-perbenzoesav 25 ml diklórmetánnal készített oldatát. A reakciőelegyet 1 órán át keverjük 0 °C-on, majd híg vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mos5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

8