175573. lajstromszámú szabadalom • Eljárás klavulánsav-tioéterek és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

17

175573

18

suk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. 0,7 g cím szerinti terméket kapunk az R és S izomerek keverékének alakjában.

Infravörös spektrum: (kloroform) v max-érlékek, cm'1: 1803, 1760 és 1698.

MMR spektrum: (deutero-kloroform) 8-értékek: 1,35 (3H, triple», J=6 Hz, —CH2C//3); 2,68 (2H, kvartett, J=6 Hz, —CH2CH-,); 3,1 (1H, dublett, J=17 Hz, 6ß—CH); 3,6 (1H, kettős dublett, J= 17 és 2,5 Hz, 6<x—CH); 3,48 (2H, dublett, J=7 Hz, 9—CH2); 4,9 (1H, triplett, J=7 Hz, 8—CH); 5,1 (1H, szingulelt, 3—CH); 5,32 (2H, szingulett, —CH2C6H4); 5,75 (1H, dublett, J=2,5 Hz, C—5H); 7,58 és 8,29 (4H, 2 dublett, p—N 02C6Ha).

27. példa

3-(2-Etil-szulfonil-etilidén)-7-oxo-4-oxa-l-azabicikIo[3.2.0]heptán-2-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter

1,39 g 3-(2-etiltio-etilidén)-7-oxo-4-oxa-l-azabiciklo-[3.2.0]heptán-2-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter 50 ml vízmentes diklórmetánnal készített oldatához keverés és jeges hűtés közben hozzácsepegtetjük 1,42 g m-klór-perbenzoesav 30 ml vízmentes diklórmetánnal készített oldatát, és a reakcióelegyet 1 órán át keverjük 0—5 °C közötti hőmérsékleten. Az oldatot etilacetátlal hígítjuk, a szerves fázist telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldatot bepároljuk. A cím szerinti vegyületet hab alakjában kapjuk. Szilikagélen végzett kromatografálás után 1 g terméket kapunk.

Wd = +6,6° (c=l,0; kloroform).

Infravörös spektrum: (kloroform) v max-értékek, cm'1: 1805, 1760, 1700 és 1320.

MMR spektrum: (deutero-kloroform) 8-értékek: 1,35 (3H, triplett, J=6 Hz, CH2C//3); 2,9 (2H, kvartett, J=6 Hz, —CH2CHj); 3,05 (1H, dublett, J=17 Hz, 6ß—CH); 3,65 (1H, kettős dublett, J=17 és 2,5 Hz, 6a—CH); 3,80 (2H, dublett, J=7 Hz, 9—CH2); 4,9 (1H, triplett, J=7 Hz, 8—CH); 5,28 (1H, szingulett, 3—CH); 5,35 (2H, szingulett, —CH2At); 5,8 (1H, dublett, J=2,5 Hz, 5—CH); 7,58 és 8,31 (4H, 2 dublett, p-no2c 6H4).

28. példa

3-(2-EtiItio-etiIidén)-7-oxo-4-oxa-l-azabiciklo[3.2.0]heptán-2-karbonsav-nátriumsó

0,103 g 9-etiItio-dezoxi-klavulánsav-(p-nitro-benziI)-észter 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadjuk 0,1 g 10%-os palládium/szén katalizátor 10 ml tetrahidrofuránnal készült és előzetesen hidrogénezett szuszpenzióját. Az elegyet 1 atm nyomáson

1,5 órán át hidrogénezzük, majd a katalizátort celiten keresztül szűrjük, ekvivalens mennyiségű vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatot adunk hozzá, és a tetrahidrofuránt lepároljuk. Ezután 10 ml vizet adunk hozzá, a vizes fázist éterrel mossuk, a pH-t'0,1 n sósav-oldattal 7,5-re állítjuk be, és az oldatot fagyasztva szárításnak

vetjük alá. 0,038 g cím szerinti sót kapunk amorf anyag alakjában.

Infravörös spektrum: (káliumbromid pasztilla) vmax-értékek, cm'1: 1780, 1690 és 1610.

MMR spektrum: (deutériumoxid) 8-értékek: 1,25 (3H, triplett, J=7 Hz, —CH2CH3); 2,57 (2H, kvartett, J=7 Hz, —CH2CH3); 3,09 (1H, dublett, J= 17,5 Hz, 6(3— —CH); 3,32 (2H, dublett, J=7 Hz, 9—CH2); 3,6 (1H, kettős dublett, J=17,5 és 2,5 Hz, 6x—CH); 4,85 (1H, triplett, J=7 Hz, 8—CH); 4,99 (1H, szingulett, 3—CH);

5,75 (1H, dublett, J=2,5 Hz, 5 —CH).

29. példa

3-(2-Etil-szulfinil-etiIidén)-7-oxo-4-oxa-l-azabiciklo[3.2.0]heptán-2-karbonsav-nátriumsó

0,7 g 9-etil-szulfinil-klavulánsav-(p-nitro-benzil)-észter 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát 0,7 g 10%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük és a képződő terméket a nátriumsója alakjában különítjük el. Mindenben a 28. példában ismertetett módon járunk el. 0,364 g cím szerinti sót kapunk.

Infravörös spektrum: (káliumbromid pasztilla) vmax-értékek, cm"1: 1785, 1690 és 1620.

MMR spektrum: (deutériumoxid) 8-értékek: 1,36 (3H, triplett, J=7 Hz, —CH2C/73); 2,9 (2H, kvartett, J=7 Hz, —CH2CH3); 3,19 (1H, dublett, J= 17 Hz, 6(i-€tf);

3,65 (1H, kettős dublett, J=17 és 2,5 Hz, 6a—CH);

3,75 (2H, dublett, J=7 Hz, 9—CH); 4,7 (1H, HÓD alatt, 8—CH); 5,1 (1H, szingulett, 3—CH); 5,81 (1H, dublett, J=2,5 Hz, 5—CH).

30. példa

3-(2-Etil-szulfonil-etilidén)-7-oxo-4-oxa-l-azabicikIo[3.2.0]heptán-2-karbonsav-nátriumsó

1 g 9-etil-szulfonil-klavulánsav-(p-nitro-benzil)-észtert 30 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, 1 g 10%-os palládium/szén katalizátort adunk az oldathoz, majd a 28. példában ismertetett módon hidrogénezzük és különítjük el a terméket nátriumsó alakjában. 0,69 g cím szerinti sót kapunk.

Md—+21° (c=0,338; víz).

Infravörös spektrum: (káliumbromid pasztilla) vmax-értékek, cm"1: 1787, 1690 és 1625.

Ultraibolya spektrum: (etanol) X max=222 nm.

MMR spektrum: (deutériumoxid) 8-értékek: 1,3 (3H, triplett, J=7 Hz, —CH2CH3); 3,15 (2H, kvartett, J=7 Hz, —Ctf2CH3); 3,14 (1H, dublett, J= 17 Hz, 6ß—CH);

3,56 (1H, kettős dublett, J= 17 és 2,5 Hz, 6a—CH); 3,97 (2H, dublett, J=7 Hz, 9—CH2); 4,77 (1H, triplett, J=7 Hz, 8—CH); 5,01 (IH, szingulett, 3—CH);

5,76 (1H, dublett, J=2,5 Hz, 5—CH).

31. példa

3-(2-Feniltio-etilidén>7-oxo-4-oxa-l-azabiciklo-[3.2.0]heptán-2-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter

5

10

15

20

25

30

35

40

|45

50

55

60

65

9