175573. lajstromszámú szabadalom • Eljárás klavulánsav-tioéterek és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

13

175573

14

16. példa

3-(2-Tioetil)-etilidén-7-oxo-4-oxa-1 -azabiciklo[3.2.0] heptán-2-karbonsav-metilészter

3,0 g klavulánsav-metilésztert diklórmetánban oldunk, az oldathoz hozzáadunk 0,9 ml etilmerkaptánt és 1,0 ml bórtrifluorid-éterátot. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd a reakciót nátriumhidrogénkarbonát-oldat hozzáadásával leállítjuk, és a szerves extraktumot nátriumklorid-oldattal mossuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot kromatografáljuk. 0,078 g cím szerinti vegyületet kapunk, tiszta olaj alakjában.

Infravörös spektrum: (kloroform) vmax-értékek, cm-*: 1800, 1750, 1690.

MMR spektrum: (deutero-kloroform) 8-értékek: 1,27 (3H, triplett, J=7 Hz, —S—CH2—CH3); 2,74 (2H, kvartett, J=7 Hz, — S—CH2—CH3); 3,07 (1H, dublett, J—17 Hz, 6(3—CH); 3,30 (2H, dublett, J=7 Hz, =CH—CH2); 3,70 (1H, kettős dublett, J=17 Hz, J'=2,5 Hz 6a—CH); 3,86 (3H, szingulett, —COOCH3); 4,84 (1H, triplett, J=7 Hz, =CH—CH2); 5,17 (1H, szingulett, 3—CH); 5,77 (1H, dublett, J=2,5 Hz, 5—CH).

17. példa

3-(2-Tioetil)-etilidén-7-oxo-4-oxa-1 -azabiciklo[3.2.0] heptán-2-karbonsav-nátriumsó

0,07 g 3-(2-tioetil)-etilidén-7-oxo-4-oxa-l-azabiciklo-[3.2.0]heptán-2-karbonsav-metilésztert 10 ml tetrahidrofuránban és 30 ml vízben oldunk, és N nátriumhidroxid-oldat segítségével állandó pH-értéken (9,0) az észtert hidrolizáljuk. 0,05 g cím szerinti vegyületet kapunk. Infravörös spektrum: (káliumbromid pasztilla) ^„-értékek, cm-1: 1785, 1690, 1600.

MMR spektrum: (deutériumoxid) 8-értékek: 1,05 (3H, triplett, J=7 Hz, — SCH2—CH3); 2,37 (2H, kvartett, J=7 Hz, —SCH2CH3); 2,90 (1H, dublett, J=17 Hz, 6ß—CH); 3,14 (2H, dublett, J=7 Hz, =CH—CH2);

3,40 (1H,kettős dublett, J=17Hz, J'=2,5 Hz,6a—CH);

4,56 (1H, triplett, J=7 Hz, =CH—CH2); 4,79 (1H, szingulett, 3—CH); 5,58 (1H, dublett, J=2,5 Hz, 5—CH).

18. példa

3-(2-Tioetil)-etilidén-7-oxo-4-oxa-l-azabiciklo-[3.2.0] heptán-2-karbonsav-antracén-9-metilészter

(A reakciót az F reakcióvázlat szemlélteti)

1,3 g klavulánsav-antracén-9-metilésztert diklórmetánban oldunk, és az oldathoz —70 °C-on hozzáadunk 0,2 ml etilmerkaptánt és 20 csepp bórtrifluorid-éterátot. A reakcióelegyet keverjük, és hagyjuk, hogy —30 °C-ra melegedjen, majd a reakciót nátriumhidrogénkarboná t - -oldat hozzáadásával leállítjuk. A szerves fázist vizes nátriumklorid-oldattal kétszer mossuk, és magnéziumszulfáton szárítjuk. Kromatografálással 0,207 g cím szerinti vegyületet kapunk, sárga olaj alakjában.

Infravörös spektrum: (kloroform) ^-értékek, cm-*: 1800,1750, 1695.

MMR spektrum: (deutero-kloroform) 8-értékek: 1,13 (3H, triplett, J=7 Hz, —SCH2CH3); 2,28 (2H, kvartett, J—7 Hz, —SCH2CH3); 2,95 (1H, dublett, J=17 Hz, 6ß—CH); 3,10 (2H, dublett, J=7 Hz, =CHC//2);

3,40 (1H, kettős dublett, J = 17 Hz, J'=2,5 Hz, 6a—CH) 4,54 (1H, triplett, J=7 Hz, =CtfCH2); 5,05 (1H, szingulett, 3—CH); 5,55 (1H, dublett, J=2,5 Hz, 5—CH); 6,16 (2H, szingulett, —COOCH2); 7,2—8,5 (9H, multiplett, aril protonok).

A példában alkalmazott kiindulási vegyületet a következőképpen állíthatjuk elő:

0,5 g klavulánsav-nátriumsót és 1,0 g 9-klór-metil-antracént dimetilformamidban egy éjszakán át keverünk szobahőmérsékleten. Az oldószert lepároljuk, a maradékot pedig etilacetátban és vízben felvesszük. A szerves fázist vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot kromatografáljuk, és ilyen módon 0,5 g klavulánsav-antracén-9-metiI-észtert kapunk, sárga, kristályos anyag alakjában, op. 120 °C.

Infravörös spektrum: vmax-értékek, cm-1: 1800, 1740, 1698.

MMR spektrum: (deutero-kloroform) 8-értékek: 1,33 (1H, széles szingulett, —OH); 2,90 (1H, dublett, J= 17 Hz, 6(3—CH); 3,35 (1H, kettős dublett, J==17 Hz, J'=2,5 Hz, 6a—CH); 3,98 (2H, dubleet, J=7 Hz, =CH—CH2); 4,62 (1H, triplett, =CW—CH2); 4,80 (1H, szingulett, 3—CH); 5,52 (1H, dublett, J=2,5 Hz, 5—CH); 6,14 (2H, szingulett, —COOCH2); 7,13—5,42 (9H, multiple«, aril protonok).

19. példa

3-(2-Tiometil)-etilidén-7-oxo-4-oxa-l-azabiciklo[ 3,2.0]heptán-2-karbonsav-metoxi-met ilészter

2,3 g klavulánsav-metoxi-metilésztert 50 ml diklórmetánban oldunk. Az oldatot keverés közben —30 °C- ra hűtjük, és 0,5 ml bórtrifluorid-éterátot adunk hozzá, majd 1 órán át metilmerkaptánt buborékoltatunk át lassan az oldaton, miközben a hőmérsékletet —20 és — 10 °C között tartjuk. A reakcióelegyet további 0,5 órán át keverjük —10 °C-on, majd nitrogéngázt buborékoltatunk át rajta, és a reakciót 3%-os nálriumhidrogénkarbonát-oldat hozzáadásával leállítjuk. A szerves fázist nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és kétszer náriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etilacetát és 60—80 °C forráspontú petroléter elegyét alkalmazva. 0,185 g cím szerinti vegyületet kapunk, tiszta olaj alakjában. Infravörös spektrum: (kloroform) vmax-értékek, cm-1: 1795—1810, 1755 és 1695.

MMR spektrum: (deutero-kloroform) 8-értékek: 1,96 (3H, szingulett, — S—CH3); 2,98 (1H, dublett, J=18 Hz, 6(3—CH); 3,17 (2H, dublett, J=7 Hz,

=CH—CH2S); 3,50 (1H, kettős dublett, J=17 Hz, J'=2,5 Hz. 6a—CH); 3,45 (3H, szingulett, —OCH3); 4,77 (1H, triplett, J=7 Hz, =CH—CH2); 5,10 (1H, széles szingulett, 3—CH); 5,32 (2H, multiple«,

—COOCHJ; 5,72 (1H, dublett, J=2,5 Hz, 5—CH).

20. példa

3-(2-Tk>metU)-etilidén-7-oxo-4-oxa-l-azabiciklo[3.2.0)heptán-2-karbcmsav-lítiumsó

5

10

15

20

25

30

35

40

45

S0

55

60

65

7