175573. lajstromszámú szabadalom • Eljárás klavulánsav-tioéterek és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

11

175573

(3H, triple», J=6 Hz, —CH2—CH3); 2,40 (2H, kvartett, J=5 Hz, —CH2~CHj); 2,95 (1H, dublett, J=17 Hz, 6ß—CH); 3,42 (1H, dublett, J=17 Hz, J'=2,5 Hz, 6a—CH); 3,17 (2H, dublett, J=8 Hz, —CH2SC2H5); 4,60 (1H, triple», J=8 Hz, =CH—CH2—); 5,00 (1H, széles szingulett, 3—CH); 5,18 (2H, szingulett,

—COOCH2C6H5); 5,73 (1H, dublett, J=2,5 Hz, 5—CH); 7,36 (5H, szingulett, — COOCH2C6H5).

12. példa

3-(2-EtiI-szulfinil-etilidén)-7 -oxo-4-oxa-1 -azabiciklo[3.2.0]heptàn-2-karbonsav-benzilészter

0,704 g 3-(2-elil-tioetilidén)-7-oxo-4-oxa-l-azabiciklo[3.2.0]heptàn-2-karbonsav-benzilésztert 40 ml diklórmetánban oldunk, az oldathoz 0,37 g m-klór-perbenzoesavat adunk, és a reakcióelegyet 1 órán át keverjük 0 °C-on. Ezután az elegyet híg nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kétszer mossuk, az extraktumot magnéziumszulfáton szárítjuk, az oldószert lepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. 0,295 g cím szerinti vegyületet kapunk az R és S izomerek elegyének alakjában.

Mólsúly (tömegspektrometriásan): 349.

Infravörös spektrum: (kloroform) vmaxmax, cm-1: 1805, 1750, 1695.

MMR spektrum: (deutero-kloroform) 8-értékek: 1,18 (3H, triplett, J=6 Hz, —CH2—C//3); 2,46 (2H, kva.tett, J=6 Hz, —Ctf2—CHj); 2,90 (1H, dublett, J=17 Hz, 6(3—CH); 3,40 (1H, dublett, J=17 Hz, J'=2,5 Hz, 6a—CH); 3,34 (2H, dublett, J=7 Hz,

—CH2S(0)C2H5); 4,53 (1H, triplett, J=7 Hz,

=CH—CH2); 5,03 (3H, széles szingulett, 3—CH és —COOC//2C6H5); 5,72 (1H, dublett, J=2,5 Hz,

5—CH); 7,30 (5H, szingulett, —COOCH2C6H5).

13. példa

3-[2-( ß-hidroxi-etil)-tioet ilidén]-7-oxo-4-oxa-1 -azabiciklo[3.2.0]heptán-2-karbonsav-allilészter (A reakciót az E reakcióvázlat szemlélteti)

0,5 g klavulánsav-allilésztert 20 ml diklórmetánban oldunk, és az oldathoz 0,25 ml 2-merkapto-etanolt és 25 csepp bórtrifluorid-dietiléterátot adunk. A reakcióelegyet 1,5 órán át keverjük —20 és —10 °C között. A reakciót hig nátriumhidroxid-oldat hozzáadásával leállítjuk, majd a szerves extraktumot vízzel mossuk, és magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot kromatografáljuk. 0,022 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olaj alakjában.

Infravörös spektrum: (kloroform) vmax-értékek, cm-1; 3450—3550, 1805, 1750, 1695.

MMR spektrum: (deutero-kloroform) 8-értékek: 2,62 (2H, triplett, J=6 Hz, — S—CH2—CH2—); 3,00 (1H, dublett, J = 17 Hz, 6(3—CH); 3,17 (2H, dublett, J=8 Hz, =CH—CH2S—); 3,44 (1H, kettős dublett, J=17 Hz, J'=2,5 Hz, 6a—CH); 3,64 (2H, triplett, J=6 Hz, —CH2—CH20H); 4,62 (2H, dublett, J=6 Hz,

—COOCH2—); 4,68 (1H, triplett, J=8 Hz,

~CH—CH2S—); 5,02 (1H, széles szingulett, 3—CH); 5,30 (2H, multiple», =CH2); 5,63 (1H, dublett, J=2,5

Hz, 5—CH); 5,7—6,1 (1H, multiple», —CH2—CH= =CH j).

12

14. példa

3-[2-(P-Etoxi-karbonil)-metiltio]-etilidén-7-oxo-4--oxa-l-azabiciklo[3.2.0]heptán-2-karbonsav-benzilészter

1,9 g klavulánsav-benzilésztert és 1,5 g 2-merkapto-ecetsav-etilésztert diklórmetánban oldunk, és a —20 °C-on kevert oldathoz 0,2 ml bórtrifluorid-dietiléterátot adunk, majd a reakcióelegyet 2 órán át keverjük —20 és —10 °C között. A reakciót 3%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldat hozzáadásával állítjuk le, a szerves fázist nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és nátriumklorid-oldattal mossuk, majd magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként etilacetát és ciklohexán elegyét használjuk. 0,095 g cím szerinti vegyülelet kapunk.

Infravörös spektrum: (kloroform) vmax-értékek, cm-1: 1800, 1735—1750, 1695.

MMR spektrum: (deutero-kloroform) 8-értékek: 1,28 (3H, triplett, J=7 Hz, —CH2C//3); 3,12 (2H, szingulett, —SCH2COOC2H5); 3,10 (1H, dublett, J=17 Hz, 6(3—CH); 3,36 (2H, dublett, J=8 Hz, =CH—CH2);

3,55 (1H, dublett, J=17 Hz, J'=2 Hz, 6a—CH); 4,23 (2H, kvartett, J=7 Hz, —CH2CH3); 4,83 (1H, triplett, J=8 Hz, =CH—CH2—); 5,18 (1H, szingulett, 3—CH); 5,28 (2H, szingulett, —COQCH2C6H5); 5,76 (1H, dublett, J=2 Hz, 5—CH); 7,42 (5H, szingulett,

—COOCH2C6Hj).

15. példa

3-(2-Tioetil)-etilidén-7-oxo-4-oxa-l-azabiciklo-[3.2.0]heptán-2-karbonsav-metoxi-metilészter

1,0 g klavulánsav-metóxi-metilésztert 25 ml diklórmetánban oldunk, az oldatot —30 °C-ra hűtjük, és hozzáadunk 0,5 ml etilmerkaptánt és 0,2 ml bórtrifluorid-éterátot. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük —20 és —10 °C között, majd kétszer híg nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és kétszer vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. Az extraktumot magnéziumszulfáton szárítjuk, az oldószert lepároljuk, és a maradékot kromatografáljuk. 0,101 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olaj alakjában.

MMR spektrum: (deutero-kloroform) 8-értékek: 1,37 (3H, triplett, J=7 Hz, — S—CH2—CH3); 2,60 (2H, kvartett, J=7 Hz, — S—CH2—CH3); 3,13 (1H, dublett, J=17 Hz, 6(3—CH); 3,41 (2H, dublett, J=8 Hz, =CH—Cff2S); 3,65 (1H, kettős dublett, J=17 Hz, J'=2,5 Hz, 6a—CH); 3,64 (3H, szingulett, —OCH3); 4,94 (1H, triplett, J=8 Hz, =CH—CH2—); 5,27 (1H, széles szingulett, 3—CH); 5,85 (1H, dublett, J=2,5 Hz, 5—CH); 5,48 (2H, kvartett, J=4 Hz,

—COOCH2OCH3).

(A kiindulási klavulánsav-metoxi-metilésztert klavulánsav-nátriumsó és klórmetil-metiléter reakciójával állíthatjuk elő dimetilformamidban.)

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

6