175573. lajstromszámú szabadalom • Eljárás klavulánsav-tioéterek és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
9 175573 10 0,032 g (31%) dm szerinti vegyületet kapunk, amely éterrel történő kezelés után amorf szilárd anyaggá alakul. [zfo = I-19,8 ’ (c=0,47; metanol) Infravörös spektrum: (káliumbromid pasztilla) vmax-értékek, cm'1: 1785, 1685. MMR spektrum: (deutériumoxid) 8-értékek: 3,05 (1H, dublett, J=17 Hz, 6£—CH); 3,15 (2H, dublett, J=8 Hz, =CH—CH2); 3,60 (1H, kettős dublett, J= 17 Hz, J'=2,5 Hz, 6«—CH); 3,80 (2H, szingulett, —CH2C6HS) 4,78 (=CH—CH2 proton, amelyet részben elfed a deutériumoxid maximuma); 4,93 (1H, széles szingulett, 3—CH); 5,70 (1H, dublett, J=2,5 Hz, 5—CH); 7,38 (5H, szingulett, —CH2C6H5). A vegyület (í-laktamáz-gátlása, I50, [zg/ml Escherichia coli JT4 0,10 Klebsiella aerogenes E70 0,13 Staphylococcus aureus Russell <0,0076 Proteus mirabilis C889 0,016 Pseudomonas aeruginosa A »4,0 Pseudomonas dalgleish 0,03 Enterobacter P99 »4,0 7. példa 3-(2-T iofenil-etilidén)-7 -oxo-4-oxa-1 -azabiciklo-[3.2.0]heptán-2-karbonsav-metilészter 1 g klavulánsav-metilésztert 50 ml száraz diklórmetánban oldunk, és a —30 °C-ra hűtött oldathoz 0,18 ml bórtrifluorid-éterátot és 10 ml diklórmetánban oldott 0,55 g tiofenolt adunk. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük —30 és —10 °C között, majd 3x50 ml 3%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist magnéziumszulfáton szárítjuk, az oldószert lepároljuk, és a visszamaradó olajat kromatografáljuk. 0,298 g (20%) cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olaj alakjában. [a]d=+2° (c=1,16; metanol). Infravörös spektrum: (kloroform) vmax-értékek, cm'1: 1800, 1755, 1695. MMR spektrum: (deutero-kloroform) 8-értékek: 2,76 (1H, J=17 Hz, 6ß—CH); 3,38 (1H, kettős dublett, J=17 Hz, J'=2,5 Hz, 6a—CH); 3,56 (2H. dublett, J=8 Hz, =CH—CH2); 3,64 (3H, szingulett, —COOCHj); 4,70 (1H, széles triplett, J=8 Hz, =CH—CH2—); 4,97 (1H, széles szingulett, 3—CH); 5,60 (1H, dublett, J=2,5 Hz, 5—CH); 7,32 (5H, széles szingulett, —SC6Hj). A vegyület (i-laktamáz-gátlása, I50, (xg/ml Escherichia coli JT4 0,01 Klebsiella aerogenes E70 U Staphylococcus aureus Russell 0,04 Proteus mirabilis C88Í 1,72 Pseudomonas aeruginosa A 0,08 8. példa 3-(2-Tio-5-metoxi-tiadiazolil-efilidén)-7-oxo-4-oxa-l-azabiciklo[3.2.0]heptán-2-karbonsavbenzilészter 2,89 g klavulánsav-benzilésztert 100 ml száraz diklórmetánban oldunk, az oldatot —30 °C-ra hütjük, és 0,6 nil bórtrifluorid-éterátot és 10 ml diklórmetánban oldott 1,48 g 5-metoxi-tiadiazolil-2-tiolt adunk hozzá cseppenként, fél óra alatt ezen a hőfokon. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük —30 és —10 °C között, majd a 7. példában megadott módon dolgozzuk fel. 0,625 g (15%) cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olaj alakjában. [«]“= +5° (c=0,92; metanol). Infravörös spektrum: (kloroform) vmax-értékek, cm-1: 1800, 1750, 1695. MMR spektrum: (deutero-kloroform) 8-értékek: 2,92 (1H, dublett, J=17 Hz, 6ß—CH); 3,40 (1H, kettős dublett, J= 17 Hz, J'=2,5 Hz, 6a—CH); 3,76 (2H, dublett, J=8 Hz, =CH—CH2)', 4,03 (3H, szingulett, —OCHj); 5,02 (2H, széles szingulett, =CH—CH2 és 3—CH); 5,17 (2H, szingulett, —COOCi/2C6H5); 5-69 (1H, dublett, J=2,5 Hz, 5—CH); 7,35 (5H, szingulett, —COOCH2C6H5). 9. példa 3-[2-Tio-(etoxi-karbonil-meti!)-etilidén]-7-oxo-4-oxa-l-azabiciklo[3.2.0]heptán-2-karbonsavmetilészter A cím szerinti vegyületet klavulánsav-metilészterből kiindulva állítjuk elő, a 7. példában ismertetett módon, azzal az eltéréssel, hogy tiofenol helyett ekvivalens mennyiségű 1-merkapto-ecetsav-etilésztert alkalmazunk. 10. példa 3-[2-Tio-(etoxi-karbonil-metil)-etilidén]-7-oxo-4-oxa-l-azabiciklo[3.2.0]heptán-2-karbonsav-nátriumsó A cím szerinti vegyületet a megfelelő metilészter hidrolízisével állítjuk elő. A hidrolízishez N nátriumhidroxid-oldatot alkalmazunk 9—9,5 pH közötti értéken, és a hidrolízist ekvivalens mennyiségű bázis elfogyásáig folytatjuk. Kromatografálással és éteres kezeléssel amof, szilárd anyag alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet. 11. példa 3-(2-Tioetil)-etilidén-7-oxo-4-oxa-l-azabiciklo-[3.2.0]heptán-2-karbonsav-benzilészter 13,18 g klavulánsav-benzilészter 100 ml diklórmetánban oldunk, és a —30 °C-ra hűtött oldathoz 5 ml dikórmetánban oldott 1,0 ml etilmerkaptánt, majd pedig 20 csepp bórtrifluorid-éterátot adunk. Az oldatot 2,5 órán át keverjük —20 és —10 °C között, háromszor mossuk híg vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, és az extraktumot magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot kromatografáljuk. 0,804 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olaj alakjában. [«1d= +13,1° (c=0,88; metanol). Számított mólsúly a C17H19NO4S képlet alapján: 333,103 469. Talált: 333,103 710 (tömegspektrometriásan). Infravörös spektrum: (kloroform) -értékek, cm'1: 1800, 1750, 1695. MMR spektrum: (deutero-kloroform) 8-értékek: 1,22 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
