175573. lajstromszámú szabadalom • Eljárás klavulánsav-tioéterek és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

25

175573

26

MMR spektrum: (deutero-kloroform) 8-értékek: 3,08 (1H, dublett, J= 17 Hz, 6ß—CH); 3,23—3,7 (3H, multiplet, 6«—CH és tiazolin—CH2); 3,8 (2H, dublett, 9—CH2) ; 4,15 (2H, triplet, tiazolin—CH2); 4,9 (1H, triplett, 8—CH); 5,1 (1H, szingulett, 3—CH); 5,28 (2H, Ar—CH); 5,69 (1H, dublett, J=2,5 Hz, 5—CH); 7,49 és 8,2 (4H, 2 dublett, Ar x H).

49. példa

3-[2-(rH-l',2',4'-triazol-3'-il)-tio-etilidén]-7-oxo-4--oxa-azabiciklo[3.2.0]heptàn-2-karbonsav-(p-nitro--benzil)-észter

1 g klavulànsav-(p-nitro-benzil)-észtert 0,314 g 1H-l,2,4-triazol-3-tiolIal reagáltatunk 80 ml acetonitrilben 0,4 ml bórtrifluorid-éterát jelenlétében —10 °C-on 3 órán át. A reakcióelegyet 300 ml etilacefáttal hígítjuk és a továbbiakban a 25. példában ismertetett módon járunk el. 0,185 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga hab alakjában.

[«£=-3,76° (c=0,96; kloroform).

Infravörös spektrum: (kloroform) vmax-értékek, cm-1: 3450, 3100 (szingulett), 1810, 1758 és 1695.

Ultraibolya spektrum: (etanol) Xmax=260 (9400) nm. MMR spektrum: (deutero-kloroform) S-értékek: 3,04 (1H, dublett, J=17 Hz, 6ß—CH); 3,49 (1H, kettős dublett, J=17 és 2,5 Hz, 6a—CH); 3,80 (2H, dublett, J=8 Hz, 9—CH2); 4,91 (1H, széles triplett, J=8 Hz, 8—CH); 5,1—5,4 (3H, multiplett, —CH2At és 3—CH);

5,66 (1H, dublett, J=2,5 Hz, 5—CH); 7,46 és 8,15 (4H, 2 dublett, Ar—H); 8,1 (1H, szingulett, triazol 5—CH).

50. példa

3-(2-Ciklohexiltio-elilidén)-7-oxo-4-oxa-azabiciklo-[3.2.0]heptán-2-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter

1 g klavulánsav-(p-nitro-benzil)-észtert 0,38 ml ciklohexil-merkaptánnal reagáltatunk 50 ml diklórmetánban, 0,2 ml bórtrifluorid-éterát jelenlétében —10 °C-on 2 órán át. A továbbiakban a 25. példában ismertetett módon járunk el. 0,3 g cím szerinti észtert kapunk halványsárga olaj alakjában.

[a]“= +10,98° (c=l,3; kloroform).

Infravörös spektrum: (kloroform) vmax-értékek, cm-1: 1805, 1755 és 1690.

Ultraibolya spektrum: (etanol) Xmax=263 nm (9100). MMR spektrum: (deutero-kloroform) S-értékek: 1,0— 2,1 (10H, multiplett, —(CH2)5—); 2,4—2,8 (1H, multiplett, —S—CH); 3,03 (1H, dublett, J=17 Hz, 6ß— —C/O; 3,23 (2H, dublett, J=8 Hz, 9—CHJ; 3,50 (1H, kettős dublett, J=17 Hz és 2,5 Hz, 6a—CH); 4,72 (1H, széles triplett, J=8 Hz, 8—CH); 5,11 (1H, szingulett, 3—CH); 5,28 (2H, szingulett, —CH2Ar); 5,67 (1H, dublett, J=2,5 Hz, 5—CH); 7,51 és 8,22 (4H, 2 dublett, Ar—H).

51. példa

3-(2-Benzotiazol-2-iI-tio-etilidén)-7-oxo-4-oxa-azabiciklo(3.2.0]heptán-2-karbonsav-(p-nitro-benzU)-észter

1,67 g klavu!ánsav-(p-nitro-benzil)-észtert 0,83 g

2- merkapto-benzotiazollal reagáltatunk 20 csepp bórtrifluorid-élerátot tartalmazó 50 ml diklórmetán jelenlétében — 10 °C-on 2 órán át. A 25. példában ismertetett módon eljárva 0,2 g cím szerinti észtert kapunk halványsárga olaj alakjában.

Infravörös spektrum: (kloroform) vmax-értékek, cm-1: 1805 és 1760.

MMR spektrum: (deutero-kloroform) S-értékek: 3,06 (1H, dublett, J=17 Hz, 6ß—CH); 3,54 (1H, kettős dublett, J=17 és 2,5 Hz, 6a—CH); 4,04 (2H, dublett, J=8 Hz, 9—CH2); 5,06 (1H, triplett, J=8 Hz, 8—CH); 5,2—5,4 (3H, multiplett, 3—CH és —CH2Ar); 5,76 (1H, dublett, J=2,5 Hz, 5—CH); 7,1—8,2 (8H, multiplett, Ar—H).

52. példa

3-[2-(5-Metil-l,3,4-tiadiazoI-2-il)-tio-etilidén]-7-oxo-4-oxa -azabiciklo[3.2. Ojheptán -2-karbonsa v-(p-ni tro-benzil)-észter

2 g klavulánsav-(p-nitro-benzil)-észtert 0,869 g 5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-tiollal reagáltatunk 0,36 g bórtrifluorid-éterátot tartalmazó 100 ml diklórmetán jelenlétében, — 10 °C-on 2 órán át. A 25. példában ismertetett módon eljárva 0,5 g cím szerinti észtert kapunk hab alakjában.

[*]d = + 1.88° (c=0,9; kloroform).

MMR spektrum: (deutero-kloroform) S-értékek: 2,7 (3H, szingulett, —CH3); 3,09 (1H, dublett, J=17 Hz, 6ß—CH); 3,52 (1H, kettős dublett, J=17 és 2,5 Hz, 6a—CH); 3,95 (2H, dublett, 9—CH2); 5,0 (1H, triplett, J=8 Hz, 8—CH); 5,1 (1H, szingulett, 3—CH); 5,28 (2H, CH2At); 5,7 (1H, dublett, J=2,5 Hz, 5—CH);

7,5 és 8,2 (4H, 2 dublett, Ar—H).

Infravörös spektrum: (kloroform) vmax-értékek, cm"1: 1800, 1750, 1520.

53. példa

3-[2-(l-Metil-tetrazol-5-il)-tio-etilidén]-7-oxo-4-oxa--azabiciklo[3.2.0]heptán-2-karbonsav-(p-nitro-ben-zil)-észter

3,34 g k!avulánsav-(p-nitro-benzil)-észtert 1,16 g 1-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il-tiolIal reagáltatunk 1 ml bórtrifiuorid-éterátot tartalmazó 100 ml diklórmetán jelenlétében — 10 °C-on 2 órán át. A 25. példában ismertetett módon eljárva 1 g cím szerinti észtert kapunk sárga hab alakjában.

Infravörös spektrum: (kloroform) vmax-értékek, cm-1: 1806, 1760 és 1580.

MMR spektrum: (deutero-kloroform) S-értékek: 3,10 (1H, dublett, J= 17 Hz, 6ß—CH); 3,52 (1H, kettős dublett, J=17 és 2,5 Hz, 6a—CH); 3,9 (3H, szingulett, N—CHj); 3,96 (2H, dublett, 9—CH2); 5,01 (1H, triplett, J=8 Hz, 8—CH); 5,1 (1H, szingulett, 3 —CH); 5,27 (2H, szingulett, —CH2At); 5,7 (1H, dublett, J=2,5 Hz, 5—CH); 7,50 és 8,2 (4H, Ar—H).

54. példa

3- {2-(3-Fenil -propiltio)-et ilidén]-7 -oxo-4-oxa-azabi-ciklo{3.2-0]beptán-2-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

13