175573. lajstromszámú szabadalom • Eljárás klavulánsav-tioéterek és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

21

175573

22

—10 °C közötti hőmérsékleten, 2 órán át. A 25. példában ismertetett módon eljárva 0,91 g cím szerinti észtert kapunk olaj alakjában.

Infravörös spektrum: (kloroform) vmax-értékek, cm-1: 1800, 1750, 1690, 1600 és 1520.

MMR spektrum: (deutero-kloroform) 8-értékek: 3,05 (1H, dublett, J=17 Hz, 6ß—CH); 3,21 (2H, dublett, J=8 Hz, 9—CH); 3,55 (1H, kettős dublett, J= 17 és

2,5 Hz, 6a—CH); 4,8 (1H, triplett, J=8 Hz, 8—CH);

5.2 (1H, szingulett, 3—CH); 5,35 (2H, szingulett, p—N02CH2C6H4); 5,75 (1H, dublett, J=2,5 Hz, 5—CH); 7,34 (5H, szingulett, C6H5); 7,6 és 8,3 (4H, 2 dublett, p—N02C6H4).

37. példa

3-(2-Fenil-szulfonil-etilidén)-7-oxo-4-oxa-1 -azabiciklo[3.2.0]heptán-2-karbonsav-lítiumsó

1,5 g 9-fenil-szulfonil-dezoxi-klavulánsav-(p-nitro-benzil)-észtert 200 ml tetrahidrofuránban, 2 g 10%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében 1 órán át hidrogénezünk. A 34. példában megadott módon eljárva 0,98 g cím szerinti sót kapunk fehér szilárd anyag alakjában.

[ag?= +4,49 (c=l,02; víz).

Infravörös spektrum: (káliumbromid pasztilla) vmax-értékek, cm"1: 1787, 1692, 1625, 1309 és 1146. Ultraibolya spektrum: (víz) Xmax=261 (10 700), 267 (10 900) és 274 (9000) nm.

MMR spektrum: (deutériumoxid; hexametil-diszilazán)

8- értékek: 2,39 (1H, dublett, J=17,5 Hz, 6(3—CH); 3,31 (1H, kettős dublett, J=17,5 és 2,5 Hz, 6a—CH);

4,07 (2H, kettős dublett, J=8 és 15 Hz, 9—CH2); 4,83 (1H, szingulett, 3—CH); 5,26 (1H, dublett, J=2,5 Hz, 5—CH); 7,4—8,0 (5H, multiplett, —C6H5); 8—CH jelét elfedi HÓD jele.

38. példa

3-(2-Benzil-szulfinil-etilidén)-7-oxo-4-oxa-l-azabiciklo[3.2.0]heptán-2-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter

0,461 g 9-benziltio-dezoxi-klavulánsav-(p-nitro-benzil)-észtert 40 ml diklórmetánban 0,18 g m-klór-perbenzoesavval reagáltatunk 0—5 °C között 1 órán át. A 26. példában ismertetett módon eljárva, kromatografálás után, 0,264 g cím szerinti észtert kapunk.

[*]d=+3,0° (c=0,84; kloroform).

Infravörös spektrum: (kloroform) vmax-értékek, cm-1: 1805, 1755, 1520 és 1340.

MMR spektrum: (deutero-kloroform) 8-értékek: 3,04 (1H, dublett, J=17 Hz, 6ß—CH); 3,52 (1H, kettős dublett, J=17 és 2 Hz, 6a—CH); 3,39 (2H, dublett,

9— CBj); 3,88 (2H, dublett, -CH2C6HS); 4,86 (1H, triplett, J=8 Hz, 8—CH); 5,2 (1H, szingulett, 3—CH);

5.3 (2H, szingulett, —CH2C6H4); 5,71 (1H, dublett, J=2,5 Hz, 5—CH); 7,31 (5H, —C6H5); 7,55 és 8,23 (4H, 2 dublett, p—N02C6H4). 39

39. példa

3-(2-Benzil-szulfonil-etilidén)-7-oxo-4-oxa-azabiciklo[3.2.0]heptán-2-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter

0,446 g 9-benziltio-dezoxi-klavulánsav-(p-nitro-benzil)-észtert 0,393 g m-klór-perbenzoesavval reagáltatunk 30 ml diklórmetánban 0 °C-on 1 órán át. A 27. példában ismertetett módon eljárva 0,289 g cím szerinti észtert kapunk olaj alakjában.

Md = +4,7 (c=0,68; kloroform).

Infravörös spektrum: (kloroform) vmax-értékek, cm-1: 1805 és 1750.

MMR spektrum: (deutero-kloroform) 8-értékek: 3,07 (1H, dublett, J= 17 Hz, 6ß—CH); 3,61 (1H, kettős dublett, J=17 és 2,5 Hz, 6a—CH); 3,71 (2H, dublett, 9—CH2); 4,18 (2H, szingulett, —CH2C6H5); 4,81 (1H, triplett, J=8 Hz, 8—CH); 5,22 (1H, szingulett, 3—CH);

5,3 (2H, szingulett, p—N02CHC6H4); 5,76 (1H, dublett, J=2,5 Hz, 5—CH); 7,37 (5H, szingulett, C6HjCH2—); 7,51 és 8,24 (4H, 2 dublett, p-N02C6H4-).

40. példa

3-(2-Benzil-szulfinil-etilidén)-7-oxo-4-oxa-azabicikIo[3.2.0] heptán-2-karbonsav-nátriumsó

0,259 g 9-benzil-szulfinil-dezoxi-klavuIánsav-(p-nitro-benzil)-észtert 15 ml vízmentes tetrahidrofurán és 0,265 g 10%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. A 28. példában ismertetett módon eljárva 0,124 g cím szerinti sót kapunk.

Infravörös spektrum: (káliumbromid pasztilla) vmax-értékek, cm”1: 1785 és 1620.

MMR spektrum: (deutériumoxid) 8-értékek: 3,05 (1H, dublett, J= 17 Hz, 6(3—CH); 3,41—3,68 (3H, multiplett, 6a—CH és 9—CH2); 4,04—4,3 (2H, multiplett, —CH2C6H5); 4,79 (1H, triplett, J=8 Hz, 8—CH); 4,99 (1H, szingulett, 3—CH); 5,7 (1H, dublett, J=2,5 Hz, 5—CH); 7,38 (5H, szingulett, —C6H5).

41. példa

3-(2-Benzil-szulfonil-etilidén)-7-oxo-4-oxa-azabiciklo[3.2.0] heptán-2-karbonsav-nátriumsó

0,282 g 9-benzil-szulfonil-9-dezoxi-klavulánsav-(p-nitro-benzil)-észtert 15 ml vízmentes tetrahidrofurán és 0,285 g 10%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. A 28. példában ismertetett módon eljárva 0,144 g cím szerinti sót kapunk.

Infravörös spektrum : (káliumbromid pasztilla) vmax-értékek, cm-1: 1785, 1690 és 1610.

MMR spektrum: (deutériumoxid) 8-értékek: 3,17 (1H, dublett, J=17 Hz, 6(3—CH); 3,65 (1H, kettős dublett, J = 17 és 2,5 Hz, 6a—CH); 4,06 (2H, dublett, 9-CH2); 4,89 (1H, triplett, J=8 Hz, 8—CH); 5,03 (1H, szingulett) 3—CH); 5,85 (1H, dublett, J=2,5 Hz, 5—CH); 7,51 (5H, szingulett, —CH2C6H5).

42. példa

3-(2-Metiltio-etilidén)-7-oxo-4-oxa-azabiciklo-[3.2.0] heptán-2-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter

1 g klavulánsav-(p-nitro-benzil)-észtert négyszeres feleslegben vett metil-merkaptánnal reagáltatunk 0,2 ml bórtrifluorid-éterátot tartalmazó 50 ml diklórmetánban, -10 °C-on 2 órán át. A 25. példában ismertetett mó-5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

11