175572. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6-metoxi-alfakarboxi-penám-3-karbonsavak előállítására
13 175572 14 III. táblázat XVI általános képletű vegyületek minimális gátlási koncentrációja R oldallánc (a) (b) (a) (b) (a) (b) X H OMe H OMe H OMe E. coli JT1 12,5 500 12,5 500 12,5 500 Salmonella typhi. 5,0 500 5,0 500 12,5 500 Shigella sonnei 5,0 250 5,0 500 12,5 250 Ps. aeruginosa 12,5 >500 12,5 >500 5,0 >500 Klebsiella A 50 250 125 >500 50 125 Enterobacter 5,0 500 25 >500 12,5 250 P. mirabilis C977 5,0 >500 2,5 >500 5,0 >500 B. subtilis 1,25 500 2,5 500 1,25 125 Staph, aureus Oxford 0,12 12,5 0,25 >500 0,25 25 Strep, faecalis 1,25 >500 1,25 >500 2,5 >500 ß-Haemolytic Strep. 0,02 5,0 0,12 250 0,02 5,0 Amint a II. és III. táblázatból kitűnik, a találmány szerinti vegyületek kitűnő antibakteriális hatása egyáltalán nem volt várható, hiszen az igen közeli penicillinszármazékokra az jellemző, hogy a 6a-helyzetű hidrogénatom metoxi-csoportra való felcserélésekor elvesztik biológiai aktivitásukat. További biológiai vizsgálati adatainkkal azt kívánjuk igazolni, hogy nemcsak a 6ß-acilamido oldalláncon elhelyezkedő szubsztituensek (vagyis az R és R1 szubsztituens), hanem a 6«-heIyzetű szubsztituens szempont-25 jából is igen szűk körre korlátozódnak a hasznosítható biológiai aktivitással rendelkező vegyületek a hasonló szerkezetű vegyületek között. A IV. táblázatban olyan összehasonlító adatokat mutatunk be, amelyekből kitűnik, hogy egyes mikroorganizmusokkal szembeni akti- 30 vitás szempontjából a 6a-helyzetben metoxi-csoportot tartalmazó XVII általános képletű vegyületek messze felülmúlják az olyan hasonló vegyületeket, amelyek ezektől csupán a 6a-helyzetű szubsztituens természetében térnek el. A táblázatban a minimális gátlási kon- 35 centrációt fzg/ml-ben adjuk meg. IV. távlázat XVII általános képletű vegyületek minimális gátlási koncentrációja X —OMe —CH2COOCH3 —CH2Ph —OEt E. coli JT1 2,5 >500 >500 500 Salmonella typhi 2,5 >500 >500 500 Shigella sonnei 1,25 >500 >500 500 Ps. aeruginosa 125 >500 >500 >500 Klebsiella A 2,5 >500 >500 125 P. mirabilis C977 1,25 >500 >500 250 B. subtilis >500 >500 >500 >500 Staph, aureus Oxford 250 >500 >500 500 ß-Haemolytic Strep. 50 >500 >500 500 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I általános képletű vegyületek előállítására, ahol R 2-tienil- vagy 3-tienil-csoportol, R* hidrogénatomot vagy egy gyógyászati szempontból elfogadható sóképző iont, R2 hidrogénatomot vagy egy gyógyászati szempontból elfogadható sóképző iont jelent, azzal jellemezve, hogy a) egy III általános képletű vegyületet, ahol Rx jelentése hidrogénatom vagy egy karboxil-védőcsoport, vagy e vegyület N-szililezett vagy N-foszforilezett származé- 55 kát egy IV általános képletű sav, ahol R és R* jelentése a fenti, N-acilező származékával reagáltatjuk, és a kapott vegyület szilil- vagy foszforil-csoportjait hidrolízissel vagy alkoholízissel eltávolítjuk, vagy b) egy XIII általános képletű vegyületet, ahol R, R* és R2 jelentése a fenti, és R3 rövidszénláncú alkil- vagy benzil-csoportot jelent, metanollal reagáltatunk egy fémion jelenlétében, és az a) vagy b) eljárásváltozatok szerinti lépések után szükség esetén az alábbi lépéseket hajtjuk végre: (i) a karboxil-védőcsoportokat eltávolítjuk, és/vagy 60 65 7
