175550. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2, 5-dihidro-1, 2-tiazino[5, 6-b] indol-3-karbonxamid- 1,1-dioxidok előállítására
3 175550 4 és trifenilfoszfin keveréke jelenlétében és/vagy nitrogénatmoszférában végezzük. b) Azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R\ metil- vagy etilcsoportot jelent és R2, Y és Ar a fenti jelentésű, úgy állíthatjuk elő, hogy egy IV általános képletű 2,5-dihidro-4-hidroxi-l,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karboxamid-l,l-dioxidot — ebben a képletből R2, Y és Ar a fenti jelentésű — egy V általános képletű alkilhalogeniddel — ebben a képletben Hal halogénatomot és R,' metil- vagy etilcsoportot jelent — bázis jelenlétében reagáltatunk. Bázisként alkálifém- és alkáliföldfémhidroxidokat, például nátrium-, kálium- vagy bárium-hidroxidot, vagy alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátokat, például nátrium- vagy kálium-karbonátot, alkálifém- vagy alkáliföldfém-alkoholátokat, például nátriummetilátot, káliumetilátot, kálium-terc-butilátot vagy tercier aminokat, például trietilamint használhatunk, ha vizes közegben, alkoholos közegben, például metanolban, etanolban, n-propanolban, izopropanolban vagy ezek elegyeiben dolgozunk. Az alkilhalogenidet, előnyösen alkil-bromidot vagy -jodidot célszerűen alkoholos oldatban közvetlenül a reakciókeverékhez adjuk, és metilbromid használata esetén zárt készülékben dolgozunk. Oldószerként még dimetilformamidot, dimetilacetamidot, dimetilszulfoxidot, hexametilfoszforsavtriamidot is használhatunk. Ha bázisként alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátot használunk, akkor oldószerként alifás ketonok, például aceton is számításba jöhetnek. Ha reakciót iners szerves oldószerben, például benzolban vagy más aromás szénhidrogénben, tetrahidrofuránban vagy más, nyílt szénláncú vagy ciklusos éterben végezzük, akkor bázisként alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidridek is használhatók, így például nátriumhidrid. Az alkilhalogenidet azonban csak akkor adjuk a reakciókeverékhez, ha az alkálifémhidrid, illetve alkáliföldfém-hidrid a IV általános képletű kiindulási vegyülettel már reagált. A reakció hőmérséklete 0 és 80 °C között van. c) Olyan I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Rt metil- vagy etilcsoportot, Ar adott esetben fluor-, klór- vagy brómatommal vagy metil-, etil-, metoxi- vagy trifluormetil-csoporttal szubsztituált fenilcsoportot, 2-benzimidazolil- vagy 2-benzoxazolil-csoportot vagy adott esetben metilcsoporttal szubsztituált 2-oxazolil-csoportot jelent, és R2 és Y a fenti jelentésű, úgy is előállíthatjuk, hogy egy VI általános képletű 2,5--dihidro-l,2-tiazino[5,6-b]indol-4(3H)-on-l,l-dioxidot — ebben a képletben R*,, R2 és Y a fenti jelentésű — egy VII általános képletű izocianáttal — ebben a képletben Ar' jelentése azonos Ar itt megadott jelentésével — bázis vagy Grignard-vegyület jelenlétében reagáltatjuk. Bázisként tercier aminokat, például trietilamint vagy l,5-diaza-biciklo[4,3-0]non-5-ént használhatunk. Előnyös bázisok az alkálifém- és alkáliföldfém-hidridek, és ezeket egyenértéknyi mennyiségből alkalmazzuk. Különösen jól bevált a nátriumhidrid. Oldószerként aprotikus, szerves oldószert, például dimetilformamidot, dimetilacetamidot, dimetilszulfoxidot, hexametilfoszforsavtriamidot, tetrahidrofuránt, 1,4-dioxánt vagy aromás szénhidrogéneket, például benzolt használhatunk, és a tercier bázist, de a VII általános képletű izocianátot is előnyösen feleslegben alkalmazzuk. A reakciót szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. A reakciót előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy a VI általános képletű vegyületet a fent megadott iners, szerves oldószerek valamelyikében feloldjuk, majd hozzáadunk egyenértéknyi mennyiségű alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidridet és egy VII általános képletű izocianátot. Ha Grignard-reagenst, például alkilmagnéziumhalogenidet alkalmazunk, akkor szintén iners szerves oldószerben, például éterben dolgozunk. Elsősorban dietiléter, dibutiléter, tetrahidrofurán, anizol vagy ezek elegyei alkalmazhatók. A reakció hőmérséklete —20 és +150 °C között, előnyösen 0 és 30 °C között lehet. d) Az összes I általános képletű vegyület előállítható egy VIII általános képletű 2,5-dihidro-4-hidroxi-l,2- -tiazino[5,6-b]indol-3-karboxamid-l,l-dioxid — ebben a képletben R4 hidrogénatomot vagy 1—8 szénatomos alkil-, 3—10 szénatomos cikloalkil-, 7—10 szénatomos aralkil- vagy fenilcsoportot jelent, és Rj, R2 és Y a fenti jelentésű — és egy III általános képletű aromás amin — ebben a képletben Ar a fenti jelentésű — reakciójával. A VIII általános képletű karboxamid és a III általános képletű aromás amin reakcióját alkalmas, közömbös szerves oldószerben, például egy aromás szénhidrogénben, amilyen a benzol, toluol, xilol vagy diklórbenzol, dimetilformamidban, dimetilacetamidban, dimetilszulfoxidban vagy hexametilfoszforsavtriamidban, éterben, amilyen a dimetoxietán, dietilénglikol-dimetiléter vagy difeniléter, vagy az amin feleslegében végezzük. A reakció hőmérséklete 80 és 200 °C között van. A reakciót előnyösen xilolban forrásponton végezzük, katalitikus mennyiségű p-toluolszulfonsavat adunk a reakciókeverékhez és az aromás amint feleslegben alkalmazzuk. A termék közvetlenül a reakciókeverékből kikristályosodik vagy az oldószer elpárologtatósával különíthető el. A termék úgy is elkülöníthető, hogy vízzel elegyedő oldószer használata esetén a reakciókeverékhez vizet adunk. e) Azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Rt metil- vagy etilcsoportot jelent és R2, V és Ar a fenti jelentésű, úgy is előállíthatjuk, hogy egy IX általános képletű enaminkarbonsavkloridot — ebben a képletben Rj, R2 és Y a fenti jelentésű, Hal halogénatomot és Rj és Ré 1—3 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy a köztük levő nitrogénatommal együtt piperidino-, pirrolidino-, morfolino- vagy N-metilpiperazino-csoportot alkot —■ egy III általános képletű aromás aminnal reagáltatunk — ebben a képletben Ar a fenti jelentésű —, majd a kapott IXa általános képletű enaminkarboxamidot — ebben a képletben Rt. R2, R5, Ré’ Y és Ar a fenti jelentésű — savasan hidrolizáljuk. AIX általános képiétű enaminsavkloridnak a III általános képletű aminnal történő reakcióját iners szerves oldószerben, például aromás szénhidrogénben vagy éterben —40 °C és +80 °C között, adott esetben tercier szerves bázis, például trietilamin jelenlétében végezzük. A reakciót követő hidrolízist úgy végezzük, hogy a IXa általános képletű enaminkarboxamidot egy erős vagy közepesen erős sav, például hidrogénhalogenid, foszforsav, kénsav, metánszulfonsav, p-toluolszulfonsav, trifluoreoetsav vizes vagy vizes—alkoholos oldatával melegítjük, de az erős vagy közepesen erős savat önmagában is használhatjuk. Előnyös hidrogénhalogenid, jégecet vagy ecetsav és víz ekgyének használata. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
