175550. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2, 5-dihidro-1, 2-tiazino[5, 6-b] indol-3-karbonxamid- 1,1-dioxidok előállítására
5 175550 6 A kapott I általános képletű vegyületet kívánt esetben ismert módon egy szervetlen vagy szerves bázissal fiziológiailag elviselhető sóvá alakíthatjuk. Bázisként például alkálifémalkoholátokat, alkálifémhidroxidokat, alkáliföldfém-hidroxidokat, trialkilalumíniumhidroxidokat vagy alkilaminokat használhatunk. A kiindulási anyagként használt II általános képletű észtert például úgy állíthatjuk elő, hogy ehhez kiindulási vegyületként egy X általános képletű 3-szulfamoil-indol-2-karbonsavalkilésztert használunk — ebben a képletben R2 és Y a fenti jelentésű — és R7 alkilcsoportot, például metil- vagy etilcsoportot jelent —. A X általános képletű észtert alkoholos alkálifémalkoholát-oldattal reagáltatva egy Xa általános képletű 2H-izotiazolo[4,5-b]indol-3(4H)-on-l,l-dioxidot — ebben a képletben R2 és Y a fenti jelentésű — kapunk alkálifémsója alakjában. Ezt a vegyületet valamely halogénecetsavészterrel 100 és 150 °C között 3,4-dihidro-3-oxo-2H-izotiazolo[4,5-b]indol-2-ecetsavészter-l, 1-dioxiddá alakítjuk, majd 2—3 egyenérték alkálifémalkoholáttal kezeljük és ezt követően melegítés közben bázissal katalizált átrendeződési reakciónak vetjük alá. A reakciókeverék megsavanyításával kapjuk a II. általános képletű 2,5-dihidro-4-hidroxi-l ,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karbonsavészter-l,l-dioxidot, amelynek képletében Rj hidrogénatom. Azokat a II általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Rx metil- vagy etilcsoportot jelent, a fenti termékből metil-, illetve etil-halogeniddel alkoholos vagy vizes—alkoholos oldószerben egy egyenérték alkálifémhidroxid jelenlétében vagy aprótikus oldószerben, például hexametilfoszforsavtriamidban egy egyenérték alkálifémhidrid jelenlétében alkilezve állítjuk elő. A X általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R2 és R7 metilcsoportot és Y hidrogénatomot jelent, J. Szmuszkovicz módszere [J. Org. Chem. 29, 178 (1964)] szerint állíthatjuk elő. Analóg módon állíthatók elő a további X általános képletű vegyületek, az irodalomból ismert XI általános képletű indol-2-karbonsav-metilészterekből vagy -etilészterekből — ebben a képletben R7 és Y a fenti jelentésű — metil-, illetve etil-halogeniddel poláris, aprótikus oldószerben, például hexametilfoszforsavtriamidban egy egyenérték alkálifémhidrid jelenlétében N-alkilezéssel, majd tionilkloriddal való reagáltatással és éter és cseppfolyós ammónia elegyében való aminolízissel, végül vizes acetonban kálium-permanganáttal való oxidációval. Az oxidáció során melléktermékként Xa általános képletű 2H-izotiazolo[4,5-b]indol-3(4H)-on-l,l-dioxidokat kapunk, amelyek a X általános képletű karbonsavészterekkel analóg módon alkoholos alkálifémalkoholát-oldattal reagáltatva, majd halogénecetsavészterrel melegítve 3,4-dihidro-3-oxo-2H-izotiazolo[4,5-b]indol-2-ecetsavészter-l,l-dioxidokká alakíthatók. A IV általános képletű kiindulási vegyületek az a) eljárásváltozat szerint 2,5-dihidro-4-hidroxi-l,2-tiazino[5,6-b]indol-3-karbonsavészter-l, 1 -dioxid és egy III általános képletű amin reakciójával állíthatók elő. A VI általános képletű kiindulási vegyületek például a Xa általános képletű 2H-izotiazolo[4,5-b]indol-3(4H)-on-l,l-dioxidok alkálifémsóiból halogénacetonnal, például klóracetonnal dimetilszulfoxidban 100 és 150 °C között reagáltatva, majd a kapott 2-acetonil-2H-izotiazolo[4,5-b]indol-3(4H)-on-1,1 -dipxidnak 2—3 egyenérték alkálifémalkoholát jelenlétében bázissal katalizált átrendeződési reakciójával állíthatók elő. így a XII általános képletű 3-acetil-2,5-dihidro-4-hidroxi-l,2-tiazino[5,6-b]indol-l,l-dioxidokhoz — ebben a képletben R2 és Y a fenti jelentésű —jutunk. A XII általános képletű acetilszármazékokat sav jelenlétében vízmentes körülmények között etilénglikollal reagáltatjuk, és így a XHa általános képletű ketálokat kapjuk — ebben a képletben R2 és Y a fenti jelentésű —. Például 3-acetil-2,5-dihidro-4-hidroxi-5-metil-l ,2-tiazino[5,6-b]indol-l,l-dioxidot etilénglikollal benzol oldószerben és p-toluolszulfonsav katalizátor jelenlétében 5 napig visszafolyatás közben forralunk és így a 2,5- -dihidro-5-metil-1,2-tiazino[5,6-b]indol-4(3H)-on-1,1- -dioxid etilénketáljához jutunk. A XHa általános képletű ketálokat ezután, ha olyan VI általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelynek képletében R; metilcsoportot jelent, metiljodiddal, ha olyan VI általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelynek képletében Rj etilcsoportot jelent, etiljodiddal, alkoholos vagy vizes—alkoholos oldószerben egy egyenérték alkálifémhidroxid jelenlétében alkilezzük, majd savval, például vizes—alkoholos sósavval kezelve a VI általános képletű 2,5-dihidro-l,2- -tiazino[5,6-b]indol-4(3H)-on-l,1-dioxiddá alakítjuk át. Azok a VIII általános képletű kiindulási vegyületek, amelyek képletében R4 alkil-, cikloalkil-, aralkil-, fenilcsoportot jelent, egy VI általános képletű 2,5-dihidro-l,2-tiazino[5,6-b]indol-4(3H)-on-dioxidnak alkilizocianáttal, cikloalkilizocianáttal, aralkilizocianáttal vagy fenilizocianáttal a c) eljárás szerint végzett reakciójával állíthatók elő. Ha a VIII általános képletű kiindulási vegyületben R4 hidrogénatomot jelent, akkor ezt a vegyületet egy II általános képletű 2,5-dihidro-4-hidroxi-l,2- -tiazino[5,6-b]indol-3-karbonsavészter-1,1-dioxid és ammónia reakciójával kapjuk. A IX általános képletű kiindulási vegyületek például úgy állíthatók elő, hogy egy VI általános képletű 2,5- -dihidro-1,2-tiazino[5,6-b]indol-4(3H)-on-1,1-dioxidot egy XIII általános képletű szekunder, alifás aminnal — ebben a képletben Rs és R6 a fent megadott jelentésű — szierves, iners oldószerben, például benzolban vagy toluolban és előnyösen savas katalizátor, például p-toluolszulfonsav jelenlétében reagáltatunk és a kapott XIV általános képletű vegyületet — ebben a képletben Rj, Rj, R5, R6 és Y fenti jelentésű — foszgénnel előnyösen tercier, szerves bázis, például trietilamin jelenlétében, iners, szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban —50 és +50 °C között reagáltatjuk. A kapott IX általános képletű enaminkarbonsavkloridot előnyösen közvetlenül, elkülönítés nélkül felhasználjuk. Az I általános képletű új 2,5-dihidro-l,2-tiazino{5,6- -b]indol-3-karboxamid-l,l-dioxidoknak és nem-toxikus, fiziológiailag elviselhető, szervetlen vagy szerves bázisokkal alkotott sóiknak értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak. A vegyületek gyulladást csökkentő hatásúak és/vagy gátolják a vérlemezkék aggregációját, így reumás megbetegedések kezelésére és trombózisellenes szerekként használhatók. Az I általános képletű vegyületek farmakológiai tulajdonságait szokásos farmakológiai vizsgálati módszerekkel határoztuk meg. Például a következő vegyületek farmakológiai tulajdonságait vizsgáltuk: A 2,5-dihidro-2,5-dimetil-4-hidroxi-N-(2-tiazolil)-l,2- -tiazmo{5,6-b]indol-3-karboxamid-l, 1-dioxid; 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
