175549. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, nitrogéntartalmú heterociklusos csoporttal helyettesített aril-alkilaminok előállítására
175549 4 tesítve, és az aminocsoport is hordozhat egy metilcsoportot. Az ismert vegyületeknek bradykardiás, antiarritmiás és nyugtató hatásuk mellett főleg vérnyomást csökkentő hatásuk van. A szivfrekvenciát szelektíven befolyásoló — csökkentő — vegyületekre irányuló kutatásaink során megállapítottuk, hogy az I általános képletű vegyületeknek a kívánt hatás mellett nincs vagy csak csekély a vérnyomást csökkentő és negatív inotróp hatásuk. Az I általános képletű új vegyületek az alábbi eljárásváltozatok szerint állíthatók elő: a) Egy II általános képletű vegyületet — ebben a képletben R2, R3, A és n jelentése a fent megadott, és Z lehasítható csoportot, például klór-, bróm- vagy jódatomot vagy alkilszulfoniloxi- vagy arilszulfoniloxicsoportot jelent — egy III általános képletű feniletilaminnal reagáltatunk — ebben a képletben R4, R5, R6 és R7 jelentése a fent megadott. A reakciót célszerű oldószerben végezni, például éterben, tetrahidrofuránban, metilformamidban, dimetilformamidban, dimetilszulfoxidban, klórbenzolban vagy benzolban és célszerűen a Z csoport reakcióképességétől függően, —50 és 250 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontján. Előnyös savmegkötőszert alkalmazni, például alkoholátot, alkálifémhidroxidot, alkálifémkarbonátot, például káliumkarbonátot, vagy tercier szerves bázist, például trietilamint vagy piridint, vagy előnyös katalizátort alkalmazni, például káliumjodidot. b) Egy IV általános képletű vegyületet — ebben a képletben R2, R3 és A jelentése a fent megadott — egy V általános képletű alkilaminnal reagáltatunk, amelynek képletében R4, R5, R6, R7 és n jelentése a fentiekkel megegyező, és Z lehasítható csoportot jelent, például klór-, bróm- vagy jódatomot, alkilszulfoniloxi- vagy arilszulfoniloxicsoportot. A reakciót adott esetben oldószerben végezzük, például acetonban, dimetilformamidban, dimetilszulfoxidban vagy klórbenzolban és célszerűen, a Z csoport reakcióképességétől függően, 0 és 150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontján. Előnyös savmegkötőszert alkalmazni, például alkoholátot, alkálifémhidroxidot, alkálifémkarbonátot, például káliumkarbonátot, alkálifémamidot, vagy tercier szerves bázist, például trietilamint vagy piridint, vagy előnyös katalizátor, például káliumjodid jelenlétében dolgozni. c) Egy VI általános képletű vegyületet vagy acetálját — ebben a képletben R2, R3, A és n jelentése a fentiekkel megegyező — katalitikusán gerjesztett hidrogén jelenlétében egy III általános képletű aminnal reagáltatunk, amelynek képletében R4—R7 jelentése a fent megadott. A reduktív aminálást hidrogénnel, hidrogénező katalizátor jelenlétében, például hidrogénnel palládiumszén jelenlétében, 5 atmoszféra hidrogénnyomáson, oldószerben, például metanolban, etanolban vagy dioxánban, 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 20 és 80 °C közötti hőmérsékleten végezzük. d) Egy VII általános képletű amint — ebben a képletben R2, RJ, R4, A és n jelentése a fent megadott — egy VIII általános képletű aralkilvegyülettel reagáltatunk — ebben a képletben R5, R6 és R7 jelentése a fentiekkel megegyező, és Z lehasítható csoportot, pél3 dául klór-, bróm- vagy jódatomot, alkilszulfoniloxivagy arilszulfoniloxicsoportot jelent. A reakciót adott esetben oldószerben végezzük, például acetonban, metilénkloridban, dimetilformamidban, dimetilszulfoxidban vagy klórbenzolban, és célszerűen, a Z csoport reakcióképességétől függően 0 és 150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontján. Előnyös savmegkötőszert alkalmazni, például alkoholátot, alkálifémhidroxidot, alkálifémkarbonátot, így például káliumkarbonátot vagy tercier szerves bázist, így például trietilamint vagy piridint, vagy előnyös katalizátor, például káliumjodid jelenlétében dolgozni. e) Egy I általános képletű kinazolinon előállítására egy IX általános képletű benzoxazin-4-ont — ebben a képletben Rj, R2 és R3 jelentése a fent megadott — egy X általános képletű alkiléndiaminnal reagáltatunk — ebben a képletben R4, Rj, R6, R7 és n jelentése a fent megadott. A reakciót célszerűen oldószerben végezzük, például benzolban, dioxánban, kevés szénatomos alifás karbonsavban, például jégecetben vagy dimetilformamidban, adott esetben savas katalizátor jelenlétében, 50 és 150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontján. A reakció oldószer nélkül is lejátszódhat. A reakciót azonban előnyösen jégecetben végezzük. Ha az a)—e) eljárásváltozatok szerint olyan I általános képletű vegyületet kapunk, amelyben R4 benzilcsoportot jelent, akkor a vegyületről a benzilcsoport eltávolítható, vagy ha olyan I általános képletű vegyületet kapunk, amelyben R4 hidrogénatomot jelent, akkor alkilezéssel átalakíthatjuk a megfelelő I általános képletű vegyületté. A benzilcsoport eltávolítását előnyösen katalitikus hidrogénezéssel végezzük, például hidrogénnel katalizátor jelenlétében, így például hidrogénnel palládiumszén jelenlétében, oldószerben, például etanolban vagy etilacetátban, célszerűen 25 és 75 °C közötti hőmérsékleten és 1—7 atmoszféra hidrogénnyomáson. Az alkilezést alkilezőszerrel, például alkilhalogeniddel vagy dialkilszulfáttal, így metiljodiddal, etiljodiddal, izopropilbromiddal vagy dimetilszulfáttal végezzük, oldószerben, például acetonban, dimetilformamidban vagy dioxánban, adott esetben szervetlen vagy tercier szerves bázis jelenlétében, 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten. A metilezést formaldehid/hangyasav elegyében végezzük, előnyösen az elegy forráspontján. Az előállított I általános képletű vegyületek szervetlen és szerves savakkal fiziológiailag elviselhető sóikká is átalakíthatok. Alkalmas savak például a sósav, foszforsav, brómhidrogénsav, kénsav, tejsav, borkősav és maleinsav. A II—X általános képletű kiindulási anyagok ismert módon előállíthatok, illetve az irodalomból ismertek. Például a II általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy IV általános képletű vegyületet egy megfelelő dihalogénvegyülettel reagáltatunk; a IV általános képletű vegyületek előállítására egy megfelelő o-karbonil-benzoesavat hidrazinnal, illetve egy IX általános képletű benzoxazinont ammóniával reagáltatunk, a VI általános képletű vegyületeket egy IV általános képletű vegyület és egy megfelelő halogén-aldehidacetál reagáltatásával és adott esetben ezt követő hidrolízissel kapjuk; a VII általános képletű vegyületek előállítására 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
