175549. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, nitrogéntartalmú heterociklusos csoporttal helyettesített aril-alkilaminok előállítására
5 175549 6 egy VI általános képletű vegyületet reduktívan aminá- Iunk; a VIII általános képletű vegyületek előállíthatok egy megfelelő feniletanol és tionilklorid vagy szulfonsavhalogenid reagáltatásával; a IX általános képletű benzoxazinok a megfelelő 2-amino-benzoesavból és karbonsavanhidridből, míg a X általános képletű vegyületek megfelelő nitrilek katalitikus hidrogénezésével állíthatók elő. Már említettük, hogy az I általános képletű új vegyületeknek és savaddíciós sóiknak értékes farmakológiái tulajdonságaik vannak, enyhe vérnyomást csökkentő hatásuk mellett, különösen a szívfrekvenciát csökkentik szelektíven. Példaként az alábbi vegyületek biológiai tulajdonságait vizsgáltuk meg közelebbről : A=l-[4-metil-6,7-dimetoxi-l(2H)-ftalazinon-2-il]-3--[N-metil-N-(2-/3,4-dimetoxi-fenil/-etil)-amino]-propán-hidroklorid, B=l-[4-metil-6,7-dimetoxi-l(2H)-ftalazinon-2-il]-3--[N-metil-N-(2-/4-metoxi-fenil/-etil)-amino]-propán-hidroklorid, C=l-[4-izopropil-6,7-dimetoxi-l(2H)-ftaIazinon-2-il]-3-[N-metil-N-(2-/3,4-dimetoxi-fenil/-etil)-amino]-propán-hidroklorid, D=l-[6,7-dimetoxi-l(2H)-ftalazinon-2-il]-3-[N-metil-N-(2-/4-metoxi-fenil/-etil)-amino]-propán-hidroklorid és E = 1 -[4-metil-6,7-dimetoxi-1 (2H)-f talazinon-2-il]-2- -[N-metil-N-(2-/3,4-dimetoxi-fenil/-etil)-amino]-etán-hidroklorid. A vizsgált anyagoknak a szívfrekvenciára gyakorolt hatását adagonként 2—5, mindkét nembeli macskán, illetve kutyán ellenőriztük. A macskák átlagos súlya 2,5—3,5 kg volt, a kutyáké 18—28 kg. A vizsgálatokhoz az állatokat nembutallal (30 mg/testsúly-kg i. v.) és kloralóz-uretánnal (40 mg/ml kloralóz-f200 mg/ml uretán, szükség szerint) altattuk. A vizsgált anyag vizes oldatát injekcióként a vena saphenaba, illetve a duodenumba adtuk. A szívfrekvenciát az anyag beadása előtt és után, mellkasra szerelt elektrokardiogrammal, Grass-féle tachográf segítségével, Grass-poligráfon regisztráltuk. 1 A kapott eredményeket az alábbi táblázatokban foglaltuk össze: Anyag Dózis, A szívfrekven- A hatás tarmg/kg cia csökkenése, tama, 1/perc perc a) Macskákon: A 0,5 i. v.-16 >50 A 1,0 i. v.-23 >70 A 2,0 i. v.-37 >70 A 2,0 i. d.-25 >74 A 4,0 i. d.-34 >60 A 10,0 i. d.-41 »50 D 0,5 i. v.-6 10 D 1,0 i. v.-13 25 D 2,0 i. v.-14 25 E 1,0 i. v.-10 9 E 2,0 i. v.-13 10 b) Kutyákon: A 0,25 i. v.-10 17 A 0,5 i. v.-12 15 A 1,0 i. v.-16 24 B 0,25 i. v.-6 24 B 1,0 i. v.-23 46 C 1,0 i. v.-10 17 C 2,0 i. v.-29 10 Kiegészítőleg megjegyezzük, hogy a vizsgált anyagból beadott adagokat a kísérleti állatok toxikus mellékhatások nélkül viselték el, például, ha az A anyagot egérnek adtuk be, az LD30 63 mg/testsúly-kg i. v. volt, 14 napi megfigyelés alatt. Az I általános képletű vegyületek tehát alkalmasak anginális panaszok kezelésére, különösen krónikus koszorúér-elégtelenség kezelésére, és gyógyszerként, adott esetben más hatóanyagokkal kombinálva, a szokásos galenikus készítményekké, például tablettákká, drazsékká, porokká, szuszpenziókká, oldatokká és kúpokká dolgozhatók fel. Az egyszeri adag célszerűen 50— 250 mg. Az alábbi példák közelebbről szemléltetik a találmány szerinti eljárást. 1. példa l-[4-Metil-6,7-dimetoxi-l(2H)-ftalazinon-2-il]-[N-metil-N-(2-/3,4-dimetoxi-fenil/-etil)-amino]--etán-hidroklorid a) l-[4-metil-6,7-dimetoxi-l(2H)-ftalazinon-2-il]-2- -brómetán 5,0 g (22,7 mmól) 4-metil-6,7-dimetoxi-l(2H)-ftalazinon 50 ml dimetilformamiddal készült oldatához 1,2 g nátriumhidridet (50%-os olajos diszperzió) adunk, és ezután 20 percen át 80 °C-on melegítjük. A 4-metil-6,7- -dimetoxi-l(2H)-ftalazinon nátrium-sóját kapjuk, amit 80 °C hőmérsékleten, 30 ml 1,2-dibrómetán hozzáadásával alkilezünk. Két óra elteltével a reakció befejeződik. A kivált nátriumbromidot leszűrjük, és a szűredéket vákuumban szárazra pároljuk. Ezután a maradékot kloroformban oldjuk, és a kloroformos fázist vízzel kirázzuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Kitermelés: 5,2 g (70%). Rf-értéke: 0,8 (kloroform/metanol=9/l). b) l-[4-Metil-6,7-dimetoxi-l(2H)-ftalazinon-2-il]-2- -[N-metil-N-(2-/3,4-dimetoxi-fenil/-etil)-amino]-etán-hidroklorid 2,5 g (7,6 mmól) l-[4-metil-6,7-dimetoxi-l(2H)-ftalazinon-2-il]-2-brómetán 50 ml klórbenzollal készült oldatához 1,5 g (7,6 mmól) 3,4-dimetoxifeniletil-N-metilamint és 3,0 g káliumkarbonátot adunk, és ezután 20 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után a szilárd maradékot leszűrjük, és a szűredéket bepároljuk. A maradékot kovasavgélen (kloroform/metanol = = 100/1) kromatografáljuk, a főfrakciókat bepároljuk, és a bázist hidroklorid formájában leválasztjuk. Kitermelés: 1,8 g (49%). Olvadáspontja: 204—205 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
