175541. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-anilino-oxazolinok előállítására
5 175541 6 2-[2-fluor-4-(hexafluor-2-hidroxi-2-propil)-N-metil-anilino]-2-oxazolin-biszulfát, op. 139—140 °C; 2-[4-(hexafluor-2-hidroxi-2-propiI)-2,5-dimetil-N-metil-anilino]-2-oxazoIin-biszulfát, op. 192—193 °C; 2-[N-etil-4-(hexafluor-2-hidroxi-2-propil)-anilino]-2- -oxazolin-szulfát, op. 203—205 °C és 2-[4-(hexafluor-2-hidroxi-2-propil)-N,2-dimetil-anilino]-2-oxazolin-hidroklorid, op. 167—169 °C. A magas vérnyomás kezelésére számos szer ismeretes. Ezek közül némelyik, például a rezerpin [Chem. Engng. News, 34, 4760 (1956)] hatásosan csökkenti a vérnyomást egyes pácienseknél, más pácienseknél azonban nemkívánatos és jól ismert mellékhatásokat idéz elő. Más ismert szerek nem elég hatásosak, vagy megszokás fejlődik ki a gyógyszerrel szemben. Azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületek jó vérnyomáscsökkentő hatást fejtenek ki. Azt tapasztaltuk továbbá, hogy a találmány szerint előállított bizonyos vegyületek különösen hatásos vérnyomáscsökkentő szerek, ugyanakkor az ismert vérnyomáscsökkentő szerekkel kapcsolatos káros mellékhatásokat csak csökkent mértékben, vagy egyáltalán nem mutatják. A laboratóriumi kísérletek és eljárások alapján azt találtuk, hogy az effektiv dózis, az ED50, egy találmány szerinti vegyület orális alkalmazásánál általában naponta 0,01— 20 mg/kg emlősnél. A 2. példa szerinti vegyületre a napi dózis embernél kb. 0,6—10 mg. A toxicitást tekintve az előbbi vegyület 100 mg/kg dózisban patkányokra nem volt halálos. A szükséges napi dózist beadhatjuk egyetlen adagban, vagy több részre elosztva. A beadott pontos dózis természetesen függ attól, hogy a kérdéses vegyületnek mennyi a fenti dózistartományra eső adagja, továbbá függ a kezelt emlős korától és súlyától. A találmány szerinti vegyületek beadhatók önmagukban vagy más gyógyszerekkel, így ß-adrenerg-blokkolo szerekkel, például propanolal-hidrokloriddal együtt. A vegyületeket orálisan adjuk be. Bármely esetben, ha gyógyszerészeti hordozót alkalmazunk, a hordozót a gyógyszerkészítményben levő vegyület fizikai tulajdonságainak megfelelően kell megválasztani. A hordozó a beadandó vegyülettel kémiailag nem reagálhat. A hatóanyagokat tartalmazó készítményeket általában tabletták, kapszulák, szirupok, elixírek vagy szuszpenziók alakjában készítjük el. Az I általános képletű vegyületekből előállítható gyógyszerkészítményeket az alábbi példák szemléltetik. A hatóanyag 2-[4-(hexafluor-2-hidroxi-2-propil)-N-metil -anilino]-2-oxazolidin. A) példa Tabletta-készítmények I. készítmény mg/tabletta Hatóanyag Tejcukor (komprimáláshoz alkalmas minő-10 ség) 213 Mikrokristályos cellulóz 30 Nátrium-lauril-szulfát 20 Keményítő 25 Magnéziumsztearát 2 300 A fenti készítményt úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot, tejcukrot, mikrokristályos cellulózt, nátrium-lauril-szulfátot és keményítőt összekeverjük, és szitán (No. 40) átnyomjuk. A keverékhez hozzáadjuk a magnéziumsztearátot, az egészet elkeverjük, és tablettázó gépen a kívánt alakra komprimáljuk. II. készítmény mg/tabletta Hatóanyag 10 Tejcukor 231 Dikalcium-foszfát 57 Nátrium-lauril-szulfát 20 Polivinilpirrolidon Víz 50 ml/1000 tabletta 10 Keményítő 20 Magnéziumsztearát 2 350 A fenti készítményt úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot, tejcukrot, dikalcium-foszfátot és nátrium-lauril-szulfátot összekeverjük, No. 60 szitán átszitáljuk és polivinilpirrolidont tartalmazó vizes oldattal granuláljuk. Ha szükséges, még vizet adunk a granulátumhoz, hogy a porokból pépes masszát képezzünk. A masszához keményítőt adunk és keverjük, amíg egyenletes granulátum képződik. Ezt No. 10 szitán átnyomjuk, tálcára tesszük és szárítókemencében 40 °C-on 12— 14 órán át szárítjuk. Ezután hozzáadjuk a magnéziumsztearátot, és tablettázó gépen máljuk. a kívánt alakra kompri-B) példa Kapszula-készítmény mg/kapszula Hatóanyag 10 Tejcukor 213 Mikrokristályos cellulóz 30 Nátrium-lauril-szulfát 20 Keményítő 25 Magnéziumsztearát 2 300 A kapszulákat úgy készítjük el, hogy a hatóanyagot, tejcukrot, mikrokristályos cellulózt, nátrium-lauril-szulfátot és keményítőt összekeverjük, és No. 80 szitán átnyomjuk, majd hozzáadjuk a magnéziumsztearátot, elkeverjük, és a megfelelő méretű kétrészes zselatinkapszulákba kapszulázzuk. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I általános képletű új 2-anilino-oxazolinok és gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóik előállítására — ebben a képletben R hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, Rf la általános képletű hidroxi-polihalogén-izopropü-csoport, ahol az Y szubsztituensek 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
