175541. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-anilino-oxazolinok előállítására
3 175541 4 A találmány szerint az I általános képletű új vegyüeteket a következő (a) és (b) eljárásokkal állítjuk elő: (a) egy IV általános képletű N-fenil-karbamidot — ahol R, Rf, X2, X5 és X5 az I általános képlet szerinti jelentésüek, és Q, olyan reakcióképes csoport, előnyösen szulfonsavésztercsoport vagy halogénatom, elsősorban klóratom, amely az intramolekuláris kondenzáció során HQ| alakjában lehasad — intramolekuláris kondenzációnak vetünk alá, és az így kapott I általános képletű oxazolint elkülönítjük. A kondenzációt például úgy végezzük, hogy az N-fenil-karbamidot vizes közegben, így kb. 10%-nál több vizet tartalmazó vizes alkanolos közegben előnyösen 50—100 °C hőmérsékletre melegítjük. A reakció kitermelése 80% felett van. A IV általános képletű kiindulási vegyületet ismert módon állíthatjuk elő, például egy II általános képletű aromás amint egy Q,—CH2—CH2—NH—COOH általános képletű karbaminsav reaktív származékával reagáltatunk — ahol a képletekben R, Rf, Qb X2, X5 és X6 az I általános képlet definíciójánál megadott jelentésűek —, és az így kapott IV általános képletű fenilkarbamidot elkülönítjük. A karbaminsav reaktív származéka előnyösen egy Qj—CH2—CH2—NCO általános képletű izocianát. A reakciót előnyösen iners közegben, így nem poláris oldószerben, például éterben, specifikusan dietiléterben, vagy aromás szénhidrogénekben hajtjuk végre. A megfelelő hőmérséklet és reakcióidő bármely esetben könynyen megállapítható, a hőmérséklet általában szobahőmérséklet és a visszafolyás hőmérséklete között van, a reakcióidő pedig a reagensek jellegétől függően egy vagy több óra és kb. 1 nap között van. A II általános képletű aromás aminokat úgy állítjuk elő, hogy a szükséges hidroxi-polihalogén-izopropilcsoportot megfelelő módon bevezetjük, így például a megfelelő polihalogénketont vagy ennek hidrátját egy megfelelően szubsztituált anilinnal reagáltatjuk [E. E. Gilbert, J. Org. Chem. 30, 1001 (1965)]. (b) Egy következő eljárás szerint olyan I általános képletű oxazolmok előállítására, amelyek képletében R hidrogénatomtól eltérő, egy III általános képletű vegyületet — ahol Rf, X2, X5 és X6 az I általános képlet szerinti jelentésűek — a N-atomon alkilezünk úgy, hogy a benzolgyürűvel szomszédos nitrogénatomra a szükséges R jelű csoportot bevezetjük. Az N-alkilezést a szokásos módon végezhetjük, például úgy, hogy a megfelelő alkilhaiogenidet vagy alkilszulfonát-észtert erős bázis jelenlétében és szerves, előnyösen vízmentes oldószerben egy III általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. Az erős bázis lehet például lítiumhidroxid vagy nátriumamid, és az oldószer például etilénglikol, dietil- vagy dimetiléter. Az alkilezés 80% feletti kitermeléssel végezhető. Az a) vagy b) eljárásváltozattal kapott oxazolinokat szabad állapotban vagy gyógyászatilag elfogadható sóik alakjában különíthetjük el. A sók előállítása ismert módon történhet. Az I általános képletű vegyületek előállítását a példák szemléltetik. Az 1. példa a kiindulási anyag előállítására, a 2. példa az I általános képletű termékek előállítására vonatkozik. 1. példa N-(2-Klór-etil)-N'-[4-(hexafluor-2-hidroxi-2-propil)--fenil]-N'-metil-karbamid 4,1 g (15 mmól) 4-(hexafiuor-2-hidroxi-2-propil)-N-metil-anilint [E. E. Gilbert, J. Org. Chem. 30, 1001 1965)] és 1,9 g (18 mmól) (2-klór-etil)-izocianátot 40 ml dietiléterben keverünk. A reakciókeveréket éjszakán át állni hagyjuk, majd bepároljuk, és így 6 g bézs színű szilárd terméket kapunk. Ezt a terméket dietiléterben oldjuk, hexánt adunk hozzá, majd a dietilétert elpárologtatva 5,5 g N-(2-klór-etiI)-N'-[4-(hexaliuor-2-hidroxi-2-propil)-fenil]-N'-metil-karbamidot kapunk fehér szilárd termék alakjában; olvadáspontja 120—121 °C. 2. példa 2-[4-(Hexafluor-2-hidroxi-2-propil)-N-metil-anilino]-2-oxazolin 10,0 g (26 mmól) N-(2-klór-etil)-N'-[4-(hexafluor-2- -hidroxi-2-propil)-fenil]-N'-metil-karbamidot 50 ml metanol és 100 ml víz keverékében feloldunk. Az oldatot egy órán át gőzfürdőben melegítjük, majd bepároljuk, és a vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat és dietiléter között megosztjuk, majd 200 ml, n sósavval extraháljuk. Az extraktumhoz nátriumhidrogénkarbonátot adunk, és 200 ml dietiléterrel extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, és bepároljuk. 7,8 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd termék alakjában, amelynek olvadáspontja 188—190 °C. A vegyület sóját a szokásos módon állítjuk elő, így a szabad bázist a megfelelő szerves oldószerben, például éterben oldva, a kívánt savval, például sósavval keverjük, és a kivált sót kiszűrjük. A hidroklorid só olvadáspontja 147—149 °C. Az előző példákban leírtakhoz hasonló módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket is: 2-[4-(hexafluor-2-hidroxi-2-propil)-anilino]-2-oxazolin, op. 173—176 °C; 2-[N, 2,6-trimetil-4-(hexafluor-2-hidroxi-2-propil)-anilino]-2-oxazolin-hidroklorid, op. 185—186 °C; 2-[4-(klór-2-hidroxi-pentafluor-2-propil)-N-metiI-anilino]-2-oxazolin, op. 188—189 °C; 2-[4-(tetrafluor-l,3-diklór-2-hidroxi-2-propil)-N-metil-anilino]-2-oxazolin-hidroklorid, op. 140—142 °C; 2-[4-(hexafluor-2-hidroxi-2-propil)-2-klór-N-metil-anilino]-2-oxazolin-hidrokIorid, op. 146—149 °C; 2-[4-(hexafluor-2-hidroxi-2-propil)-N-n-propil-anilino]-2-oxazolin-biszulfát, op. 102—105 °C; 2-[4-(l,l,l-trifluor-2-hidroxi-2-propil)-N-metil-anilino]-2-oxazoIin-biszulfát, op. 150—152 °C; 2-[2,5-diklór-4-(hexafluor-2-hidroxi-2-propiI)-N-metil-anilino]-2-oxazolin-biszulfát, op. 202—204 °C; 2-[2,6-diizopropil-4-(hexafluor-2-hidroxi-2-propil)-N-metil-anilinó]-2-oxazolin-biszulfát, op. 228—229 °C; 2-[2,6-dietiI-4-(hexafluor-2-hidroxi-2-propil)-N-metiI-anilino]-2-oxazolin-biszulfát, op. 184—186 °C; 2-[2-klór-4-(hexaftuor-2-hidroxi-2-propil)-N,'6-dimetü-anilino]-2-oxazolin-biszulfát, op. 221—224 °C; 2-[4-(hexafluor-2-hidroxi-2-propil)-2-metoxi-N-meitfl-anilino]-2-oxazolin-foszfát, metanol-szolvát, óp. 164—166 °C; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
