175539. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triciklikus vegyületek előállítására
3 175539 4 trifluoretil-, triklóretil- vagy trifluorpropil-csoport). Az 5—7 tagú nitrogéntartalmú heterociklikus pl. pirrolidino-, piperidino-, morfolino- vagy tiomorfolino-csoport lehet. Az (I) általános képletű 9-aminoalkil-9,10-dihidro-9,10-metanoantracén-származékok nem-toxikus gyógyászatilag alkalmas sói szerves vagy szervetlen savakkal képezett sók (pl. hidrokloridok. hidrobromidok, acetátok, oxalátok, citrátok, tartarátok, szukcinátok, fumarátok vagy laktátok) lehetnek. Az (I) általános képletű 9-aminoalkil-9,10 dihidro-9,10-metanoantracén-származékok (a továbbiakban 9-aminoalkil-metanoaniracén-származékok) jellemző szerkezeti egysége a 9,10-dihidro-9,10-metanoantracénváz 9-helyzetéhez kapcsolódó aminoalkil-oldallánc. Bár sok dibenzotriciklikus-vegyület ismert és több képviselőjüket gyógyszerként — különösen pszichotrop szerként — alkalmazzák, e célokra még nem használtak 9,10-dihidro-9,10-metanoantracén-vázat tartalmazó vegyületeket. Az (I) általános képletű 9-aminoalkil-metanoantracén-származékok előállítását a (II) általános képletű új 9-formil-9,10-dihidro-9,10-metanoantracénkulcs közbenső termékek szintézise tette lehetővé. Az (I) általános képletű új 9-aminoalkil-metanoantracén-származékok sokféle farmakológiai hatással rendelkeznek és különösen a központi és autonom idegrendszerre hatnak. Az A helyén adott esetben 1—3 szénatomos alkil-csoporttal helyettesitett metilén-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek a hexabarbitál anesztéziát potencírozzák, valamint hipotermiát idéznek elő, ptózis és izomrelaxáns hatással rendelkeznek és anti-tetrabenazin-hatást is mutatnak. E vegyületek így szorongásos állapotok elleni szerként, antidepresszív szerként és major trankvillánsként alkalmazhatók. Az A helyén adott esetben 1—2 szénatomos alkil-csoporttal helyettesített etilén-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek erős antí-hisztamin,- anti-kollinerg- és anti-szerotonin hatást mutatnak valamint anti-tetrabenazin hatással rendelkeznek. E vegyületek antihisztamin- és antiallergiás szerként alkalmazhatók. Az A helyén 3—4 szénatomos alkilén- vagy 3—4 szénatomos alkenilén-csoportot tartalmazó (I) általános képletű 9-aminoalkil-metanoantracén-származékok anti-tetrabenazin-hatással rendelkeznek. E vegyületek továbbá norepinefrin-potencírozó, anti-rezerpin, anti-hisztamin, anti-kollinerg és anti-szerotonin hatást is mutatnak. A fenti vegyületek akut toxieitása és akut kardiotoxieitása csekély és antidepresszív valamint antihisztamin szerként alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek valamennyi képviselője tehát bizonyos mértékű anti-tetrabenazin, anti-kollinerg, anti-hisztamin, anti-szerotonin és szedatív hatással rendelkezik. Szorongásellenes gyógyszerként előnyösen Rt helyén 1—2 szénatomos alkil-csoportot, R2 helyén hidrogénatomot vagy 1—2 szénatomos alkil-csoportot és A helyén metilén-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket alkalmazhatunk. Anti-hisztamin- és anti-allergiás szerként előnyösnek bizonyultak az R( helyén 1—2 szénatomos alkil-csoportot, R2 helyén hidrogénatomot vagy 1—2 szénatomos alkil-csoportot és A helyén etilén-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek. Antidepresszív szerként előnyösen A helyén propilén- vagy propenilén-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket alkalmazhatunk. Különösen előnyösen alkalmazhatunk olyan (I) általános képletű vegyületeket, melyekben R, és R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1—2 szénatomos alkil-csoportot jelent és A jelentése propilén- vagy propenilén-csoport. Legelőnyösebb tulajdonságokkal az A helyén propilén-csoportot, R| helyén hidrogénatomot vagy metii -csoportot és R2 helyén metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek rendelkeznek. Az (I) általános képletű 9-aminoalkil-metanoantracén-származékokat és nem-toxikus gyógyászatilag alkalmas sóikat orálisan vagy parenterálisan általában 5—500 mg/beteg, különösen 25—500 mg/beteg dózisban (kb. 60 kg testsúly/nap), a szokásos gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A készítményeket szilárd (pl. por, szemcse, tabletta, kapszula) vagy folyékony (pl. szuszpenzió, emulzió vagy oldat) alakban formulázhatjuk. A készítményeket a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel a hatóanyag és megfelelő adjuvánsok (pl. keményítő, laktóz, talkum) összekeverésével állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű 9-aminoalkil-metanoantracén-származékokat a (II) képletű 9-formi!-9,10-dihidro-9,10-metanoantracénből annak megfelelő származékain keresztül a következő módszerekkel állíthatjuk elő: Eljárásunk a) változata szerint az (la) általános képletű 9-aminoalkil-metanoantracén-származékokat (ahol Rt és R2 jelentése a fent megadott és A' jelentése közvetlen kötés, 1—3 szénatomos alkilén- vagy 2—3 szénatomos alkenilén-csoport) a megfelelő (III) általános képletű vegyületek (ahol A', R, és R2 jelentése a fent megadott) redukciójával állíthatjuk elő. Redukálószerként pl. alkálifémeket alkoholos oldószerben, fémhidrideket stb. alkalmazhatunk. A redukciót elektrolitikus úton is elvégezhetjük. Redukálószerként különösen előnyösen fémhidrideket [pl. lítiumalumíniumhidridet, nátrium-alumínium-dietil-dihidridet, nátrium-bisz-(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidridet] alkalmazhatunk iners oldószeres közegben (pl. éterek, mint pl. dietiléter, diizopropiléter, tetrahidrofurán. dioxán, etilénglikoldimetiléter; alifás szénhidrogének pl. heptán, hexán, ciklohexán ; aromás szénhidrogének pl. benzol, toluol vagy elegyeik). A reakciót jéghűtés és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük el. Előnyös redukálószer továbbá a nátriumbórhidrid, különösen sók (pl. alumíniumklorid) jelenlétében vagy a (III) általános képletű vegyületben levő karboxamid-csoport trietiloxoniumfluoroboráttal történő aktiválása közben. Fémhidridként továbbá előnyösen alkalmazhatunk diboránt. Eljárásunk b) változata szerint az (I) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet (ahol A a fenti jelentésű és X jelentése szokásos kilépő csoport pl. halogénatom (pl. klór-, bróm- vagy jódatom) vagy szulfoniloxi-csoport pl. metánszulfoniloxi-, p-toluolszulfoniloxi-, triklórmetánszulfoniloxi-csoport) valamely (V) általános képletű aminnal reagáltatunk (ahol R| és R2 jelentése a fent megadott). A reakciót iners oldószer (pl. éterek mint pl. dietiléter, diizopropiléter, tetrahidrofurán, dioxán, etilénglikoldimetiléter-, alkoholok pl. metanol, etanol, izopropanol; aromás szénhidrogének pl. benzol, toluol; dimetilszulfoxid, dimetilformamid vagy piridin) jelenlétében vagy anélkül adott esetben 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
