175537. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új farmakológiailag aktív, oldalláncukban heterociklusos csoporttal helyettesített pirimidon-vegyületek előállítására
3 175537 4 A találmány szerinti eljárást az jellemzi, hogy valamely II általános képletű — mely képletben Hét’ és Z jelentése a fenti — amint egy III általános képletű — mely képletben Y3 és R jelentése a fenti és Q jelentése rövidszénláncú alkiltiocsoport, benziltiocsoport vagy halogénatom — vegyülettel reagáltatunk. A reakciót előnyösen oldószer távollétében 150 °C körüli hőmérsékleten, vagy oldószer, így piridin jelenlétében visszafolyató hűtő alkalmazása mellett hajtjuk végre. Az olyan III általános képletű vegyületek, melyekben R jelentése —(CH2)m-A általános képletű csoport, ahol m jelentése 1, 2, 3 vagy 4, Y3 jelentése hidrogénatom és Q jelentése rövidszénláncú alkiltiocsoport vagyis a VI általános képletű intermedierek az 1. reakcióséma szerint állíthatók elő, melyben A jelentése az I általános képlettel kapcsolatban megadott, a jelentése 0, 1, 2 vagy 3 és Alk jelentése rövidszénláncú alkilcsoport. Az olyan IV általános képletű észterek, melyekben a jelentése 0, úgy állíthatók elő, hogy valamely szubsztituált benzaldehidet malonsavval kondenzálunk, majd a kapott terméket hidrogénezzük és észterezzük. Az olyan III általános képletű intermediereket, melyekben R jelentése —(CH2)m-A általános képletű csoport, ahol m jelentése 1, 2, 3 vagy 4, Y3 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport és Q jelentése rövidszénláncú alkiltiocsoport (ezek a VII általános képlettel jelzett vegyületek), a 2. reakcióséma szerint állíthatjuk elő. E reakciósémában A jelentése az I általános képlettel kapcsolatban megadott, a jelentése 0, 1, 2 vagy 3, Hal jelentése klór- vagy brómatom és Alk jelentése rövidszénláncú alkilcsoport. Az olyan III általános képletű intermedierek, melyekben Q jelentése halogénatom (ezek a IX képlettel jelzett vegyületek) a 3. reakcióséma szerint állíthatók elő. Ebben a képletben A és Y3 jelentése az I általános képlettel kapcsolatban megadott, a jelentése 0, 1, 2 vagy 3, Hal jelentése pedig klór- vagy brómatom. Az olyan VIII általános képletű vegyületek, melyekben Y3 jelentése hidrogénatom, valamely IV általános képletű vegyületből, nátriumból és etilformiátból állíthatók elő, az olyan VIII általános képletű vegyületek, melyekben Y3 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, a 2. reakcióséma szerint. A II általános képletű aminok az 1 305 547 és 1 338 169, számú nagy-britanniai szabadalmi leírásokban ismertetett módszerekkel állíthatók elő. Az I általános képletű vegyületek hisztamin H2-antagonista aktivitását uretán—anesztézis alatt tartott patkányok gyomrának hisztaminnal stimulált gyomorsavkiválasztása inhibiálásával demonstráltuk. A hatóanyagokat 0,5—16 mikromól/kg dózisban intravénásán adagoltuk. A találmány szerinti eljárással előállított számos vegyület 1—10 mikromól/kg dózisban legalább 50%-os inhibiálást idéz elő. Sok I általános képletű vegyület már 10-5 mólos dózisban a tengerimalac ileuma hisztaminnal stimulált kontrakcióját inhibiálja (hisztamin Hj-antagonista aktivitás). Hisztamin H2-antagonista és hisztamin Hr és H2-antagonista hatású gyógyszerkészítmények úgy állíthatók elő, hogy valamely I általános képletű vegyületet a szabad bázis alakjában, vagy valamely gyógyászatilag elviselhető savval képezett savaddíciós sója alakjában valamely gyógyászatilag elviselhető hígító- vagy hordozóanyaggal keverünk össze. A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példák szemléltetik anélkül, hogy azt korlátoznák. A kiviteli példákban szereplő hőfokértékek Celsius fokok. 1. példa 2-[2-(5-metil-4-imidazolil-metiltio)-etil-amino]-5-(4--klór-benzil)-4-pirimidon a) 50,5 g 5-(4-klórbenzil)-2-tiouracil, 28,4 g metiljodid és 8,2 g nátriumhidroxid 200 ml vízzel és 400 ml etanollal készült oldatát 60°-on 30 percig kevertük, majd lehűlni hagytuk. A kristályos terméket szűrtük, és vízzel mostuk. 48,6 g 193—194° olvadáspontú (metanol-etanol-elegyből átkristályosítva) 5-(4-klórbenzil)-2-metiltio-4-pirimidont kaptunk. b) Ebből 17,7 g-ot 11,4 g 2-(5-metil-4-imidazolil-metiltio)-etil-aminnal alaposan összekevertünk, majd a keveréket 145—150°-on 5 órán át melegítettük. Lehűlés után a reakcióelegyet vízzel digerálva a szabad bázist kaptuk meg, amelyet dekantálással különítettünk el, és metilalkoholból kristályosítottunk át. A címben nevezett, 204,5—206° olvadáspontú vegyületet kaptuk. 2. példa 2-[2-(5-metil-4-imidazolil-metiltio)-etil-amino]-5-(2-fenil-etil)-4-pirimidon-dihidroklorid 1,8 g 5-(2-feniI-etil)-2-tiouracilt az 1. kiviteli példában a) alatt leírt módon 5-feniletil-2-metiltio-4-pirimidonná (olvadáspont 160—161° etanolból átkristályosítva) alakítottunk. A vegyület 1,55 g-jának 1,1 g 2-(5-metil-4- -imidazolil-metiltio)-etil-aminnal az 1. kiviteli példában b) alatt leírt módon végzett reakciója útján egy olajat kaptunk, amelyet 2 n sósavban oldottunk, az oldatot szárazra pároltuk, és a maradékot metanolból átkristályosítottuk. A címben nevezett vegyületet kaptuk meg, melynek olvadáspontja 214—218° volt. 3. példa 2-[2-(5-metil-4-imidazolil-metiltio)-etil-amino]-5-(4--metil-benzil)-4-pirimidon-dihidroklorid 4,65 g 5-(4-metil-benzil)-2-tiouraciIt az 1. kiviteli példában a) alatt leírt módon 5-(4-metil-benzil)-2-metiltio-4-pirimidonná (olvadáspont metanol-etanol-elegyből átkristályosítva: 208,5—211°) alakítottunk. E vegyületnek 1,6 g-ját 1,2 g 2-(5-metil-4-imidazolil-metiltio)-elil-aminnal reagáltattuk az 1. kiviteli példában b) alatt leírt módon, a reakcióelegyet híg etanolos sósavval megsavanyítottuk, szárazra pároltuk, és etanolból átkristályosítottuk. A címben nevezett vegyületet kaptuk meg, melynek olvadáspontja 197—198,5° volt. 4. példa 2-[2-(5-metil-4-imidazolil-metiltio)-etil-amino]-5-(3--klór-benzil)-4-pirimidon-dihidroklorid 39,3 g etil-3-(3-klór-fenil)-propionátot és 14,9 g etilformiátot 6 óra alatt 110 ml vízmentes éterből és 4,25 g nátrium-huzalból készített, sós jégfürdővel hűtött elegyhez adagoltunk keverés közben. A reakcióelegyet 18 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
