175537. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új farmakológiailag aktív, oldalláncukban heterociklusos csoporttal helyettesített pirimidon-vegyületek előállítására
5 175537 6 órán át kevertük szobahőmérsékleten, és szárazra pároltuk. A maradékot 7 órán át 14,05 g tiokarbamiddal és 100 ml etanollal visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraltuk, szárazra pároltuk, és a maradékot vízben oldottuk. Az oldatot ecetsavval pH=4-re savanyítottuk meg. A fehér csapadékot szűrtük, és mostuk. 192—195° olvadáspontú (etanolból átkristályosítva) 5-(3-klór-benzil)-2-tiouracilt kaptunk. 3,1 g 5-(3-klór-benzil)-2-tiouracilt az 1. kiviteli példában a) alatt leírt módon 5-(3-klór-benzil)-2-metiltio-4- -pirimidonná alakítottunk. Az etanolból átkristályositott anyag olvadáspontja 178,5—180,5° volt. Ez utóbbi vegyületet 1,14 g 2-(5-metil-4-imidazolil-metiltio)-etil-aminnal reagáltattuk az 1. kiviteli példában b) alatt leírt módon. A reakcióelegyet etanolos sósavoldattal kezeltük, és a címben nevezett vegyületet kaptuk meg. Ennek olvadáspontja etanolos átkristályositás után 212,5—216° volt. 5. példa 2-[2-(5-metil-4-imidazolil-metiltio)-etil-amino]-5-(3,4--diklór-benzi!)-4-pirimidon-hidroklorid a) 48,9 g etil-3-(3,4-diklór-fenil)-propionátot az 1. kiviteli példában a) alatt leírt módon 5-(3,4-diklór-benzil)-2-tiouracillá alakítottunk. A kapott vegyület olvadáspontja metanol-víz-elegyből végzett átkristályositás után 232.5— 233,5° volt. b) 5,7 g 5-(3,4-diklór-benzil)-2-tiouracilt az 1. kiviteli példában a) alatt leírt módon 5-(3,4-diklór-benzil)-2- -metiltio-4-pirimidonná alakítottunk. A kapott vegyület olvadáspontja ecetsavból végzett átkristályositás után 216—218° volt. c) 2,1 g 5-(3,4-diklór-benzil)-2-metiltio-4-pirimidont a 3. kiviteli példában leírt módon 1,2 g 2-(5-metil-4- -imidazolil-metiltio)-etil-aminnal reagáltattunk. A címben nevezett vegyületet kaptuk meg, melynek vizes metanolból végzett átkristályositás után az olvadáspontja 235.5— 238,5° volt. 6. példa 2-[2-(2-tiazoIil-metiltio)-etiI-amino]-5-(4-kIór-benzil)-4-pirimidon-monohidroklorid 1,36 g 5-(4-klór-benzil)-2-metiltio-4-pirimidont 0,9 g 2-(2-tiazolil-metiltio)-etil-aminnal alaposan összekevertünk, majd a keveréket 3 és fél órán át 130—135°-on melegítettük. Lehűlés után a reakcióelegyet 2 n sósavval kezeltük, szárazra pároltuk, és izopropanol-metanol - elegyből kristályosítottuk át. A címben nevezett, 172,5—174,5° olvadáspontú vegyületet kaptuk meg. 7. példa 2-[2-(5-metil-4-imidazolil-metiltio)-etil-amino]-5-(4--metoxi-benzil)-4-pirimidon-dihidrokIorid 3,0 g 5-(4-metoxi-benzil)-2-metiltio-4-pirimidon és 1,95 g 2-(5-metil-4-imidazolil-metiltio)-etil-amin jól öszszedolgozott keverékét sűrű keverés közben 135—140°on melegítettük. Lehűlés után a reakcióelegyet forró vízzel digeráltuk, szűrtük, vízmentes éterrel mostuk, és propán-2-diolban oldottuk. Az oldatot híg etanolos sósavoldattal savanyítottuk meg, szárazra pároltuk, és a maradékot etanolból kristályosítottuk át. A címben nevezett vegyületet kaptuk meg, melynek olvadáspontja 198—200° volt. 8. példa 2-[2-(5-metil-4-imidazolil-metiltio)-etil-amino]-5-(4--klór-benzil)-6-metil-4-pirimidon-dihidroklorid a) 5-(4-kIór-benziI)-6-metil-2-tiouracilt az 1. kiviteli példában a) alatt leírt módon metiljodiddal metileztünk, 248—251° olvadáspontú 5-(4-klór-benzil)-6-metil-2-metiltio-4-pirimidont kaptunk. Elemanalízis (C^H^Cll^OS alapján): számított: C 55,3%; H4,6%; N 9,9%; S 11,4%; talált: C 55,6%; H4,7%; N 10,0%; S 11,4%. b) 1,95 g 5-(4-klór-benziI)-6-metil-2-metiltio-4-pirimidont 1,19 g 2-(5-metil-4-imidazolil-metiltio)-etil-aminnal reagáltattunk az 1. kiviteli példában b) alatt leírt módon. A címben nevezett vegyületet kaptuk meg. Etanolból végzett átkristályositás után olvadáspontja 203—206,5° volt. 9. példa 2-[2-(3-bróm-2-piridil-metiltio)-etil-amino]-5-(4-klór-benzil)-4-pirimidon-monohidroklorid 1,2 g 5-(4-klór-benzil)-2-metiltio-4-pirimidont 1,1 g 2-(3-bróm-2-piridil-metiltio)-etil-aminnal a 2. kiviteli példában leírt módon reagáltattunk. A reakcióelegyet híg etanolos sósavoldattal savanyítottuk meg, szárazra pároltuk, és a maradékot etanol-víz-elegyből átkristályosítottuk. A címben nevezett vegyületet kaptuk meg, melynek olvadáspontja (olvadás közben bomlott) 215—218° volt. 10. példa 2-[2-(5-metil-4-imidazolil-metiltio)-etil-amino]-5-(2-fenil-etil)-6-metil-4-pirimidon a) 23,4 g etil-a-(feniletil)-acetoacetátot és 10,65 g tiokarbamidot 4,6g nátriumból és 100 ml etanolból készített nátriumetilát-oldathoz adtunk. Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 5 és fél órán át forraltuk, és szárazra pároltuk. A maradékot vízben oldottuk, és ecetsavval pH=7-re savanyítottuk. A fehérszínű csapadékot leszűrtük, és etanolból átkristályosítottuk. 210—214° olvadáspontú 5-(2-fenil-etil)-6-metil-2-tiouracilt kaptunk. b) Az 1. kiviteli példában leírt módon jártunk el, de 5-(4-klór-benzil)-2-tiouracil helyett 5-(2-fenil-etil)-6-metil-2-tiouracilt használtunk. A címben nevezett vegyületet nyertük. Metanolos átkristályositás után ennek olvadáspontja 222,5—224,5° volt. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
