175527. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az apovinkaminsav és homológjai észtereinek totál szintézisére
175527 12 11 C% H% N% számított 56,34 6,23 5,98 talált: 56,52 6,18 5,91. I.R. színkép: (KBr) < • max-3380 cm'1 (ind-NH) 1738 .cm'1 (700) 1630 cm'1 (+) 1608 cm'1 (iC=Nc) 10. példa 1U-E til-1 -(2-hidroxi-2-etoxikarbonil-etilJ-1,2,3,4,6, 7,12,12barOktahidro-indolo[2,3-a] kinolizin. a) Körülbelül 1,5 g 5%-os csontszenes palládiumot etanolban (vagy acetonban) előhidrogénezünk, majd hozzácsurgatjuk 2,55 g (5 mmól) 7. példa szerint előállított só 120 ml etanolban (vagy 50 ml acetonban) készült oldatát. A hidrogénezést szobahőfokon és atmoszférikus nyomáson végezzük. A számított mennyiségű hidrogén (120 ml) felvétele után (körülbelül 2 óra) a katalizátort kiszűrjük és az oldatot vákuumban bepároljuk. A visszamaradó szilárd sókeveréket 50 ml 0 °C-on telített sósavas etanolban oldjuk és 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A savas oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot 5 ml etanollal eldörzsöljük, majd szűrjük. Súlya: 1,70 g cím szerinti vegyület sósavas sója. A sót 70 ml aceton-víz 1:1 arányú elegyében oldjuk és telített nátriumkarbonát oldattal pH 10-ig lugosítjuk. A kivált fehér csapadékot leszívatjuk és desztillált vízzel mossuk. így 1,20 g cím szerinti vegyületet állítunk elő. A nyers terméket etanolból átkristályosítjuk, az olvadáspont 243—244 °C-ra emelkedik. Analízis eredmények a C22H30N2O3 összegképlet (mólsúly: 370,48) alapján: C% H% N% számított 71,32 8,16 6,79 talált 71,18 8,09 6,88. I.R. színkép: (KBr) HL: 3220 cm'1 (ind NH) m3X 1742 cm'1 (>C=0) N. M.R. színkép: (deuterokloroformban)-X : 2,28 (s, 1H, ind-NH) "C: 2,42-3,08 (m, 4H, aromás H) O 11 Ti 5,83 (q, 2H, -C -0-CH2 -CH3) b) 0,55 g (1,33 mmól) 1 -etil-1 -(2-acetoxi-2-etoxikarbonil - etü) -1,2,3,4,6,7,12,12ba - oktahidro -indolo [2,3-a]kinolizint 20 ml etanolban oldunk, az oldathoz O, 05 g (0,92 mmól) nátriumetilátot adunk és 1 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A lehűlő oldatot jégecettel pH 6-ig savanyítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldatban szuszpendáljuk, a szuszpenziót diklórmetánnal (30, 20, 10 ml) háromszor egymás után extraháljuk. Az oldatot vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, szűrjük, a szü rietet bepároljuk. így 0,45 g (91,8%) cím szerinti vegyületet állítunk elő fehér, kristályos anyag formájában. Olvadáspont: 242—244 °C. A termék minden tulajdonságában megegyezik az a) pont alatt leírttal. c) 1,50 g (3,2 mmól) 2-etil-l-(2-hidroxi-2-etoxikarbonil-etil)-l ,2,3,4,6,7-hexahidro-l 2H-indolo[2,3-a] kinolizinium-perklorátot 150 ml metanolban szuszpendálunk, majd a szuszpenziót állandó keverés közben 0 °C-ra hű tjük és 1,0 g (26,4 mmól) nátriumbórhidridet adagolunk hozzá apró részletekben. Az elegyet beadagolás után még 1 órát keverjük, majd az oldatot jégecettel pH 5-ig savanyítjuk. Az elegyet vákuumban bepároljuk, a párlási maradékot 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldatban szuszpendáljuk és a szuszpenziót diklóretánnal (30, 20, 10 ml) háromszor egymás után kirázzuk. A szerves részt vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, szűrjük, a szürletet bepároljuk. A visszamaradó szilárd terméket etanolból kristályosítjuk. így 1,05 g cím szerinti vegyületet állítunk elő kristályos por alakjában. Olvadáspont: 241—243 °C. A termék minden tulajdonságában megegyezik az a) pont alatt leírttal. d) 1,00 g (2,13 mmól) l-etil-l-(2-hidraxi-2-etoxikarbonil-etil)-1,2,3,4,6,7 -hexahidro-12H-indolo[ 2,3 -a] kinolizinium-perklorátot 60 ml acetonban oldunk, majd az oldatot körülbelül 1,5 g 5%-os csontszenes palládium előhidrogénezett szuszpenziójához folyatjuk. A hidrogénezést szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson végezzük. A számított mennyiségű hidrogén (52 ml) felvétele után (körülbelül egy óra) a katalizátort kiszűrjük és az oldatot vákuumban bepároljuk. A visszamaradó sót 7 ml aceton és 7 ml desztillált víz elegyében oldjuk, az oldatot telített vizes nátriumkarbonát-oldattal meglugosítjuk (pH 10- íg). A kivált fehér csapadékot szűrjük, vízzel mossuk. A termék súlya: 0,70 g. A nyers terméket etanolból kristályosítjuk, így 0,65 g kristályos cím szerinti terméket állítunk elő. Olvadáspont: 242-244 °C. A termék minden tulajdonságában megegyezik az a) pont alatt leírttal. 11. példa (ij-Vinkaminsav-etilészter [eburnamenin-14-kar bonsav-14,15-dihidro-14-hidroxi-etiMszter(3a,14ß, 16a)} vagy 14,15-dihidro-14-etoxikarbonil-14-hidroxi-eburmmeniní 3 a, 14ßJ 6 a)] a) 1,00 g (2,71 mmól) 1 a-etil-l-(2-hidroxi-2-etoxi karbonil-etil)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo [2,3-ajkinolizint 50 ml száraz xilolban forrón oldunk, az .oldathoz 5,0 g Fétizon-reagenst (celit hordozóra lecsapott ezüstkarbonát) adunk és a szuszpenziót 7 órán keresztül keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oxidáció 2-3 óra alatt teljesen végbemegy. A további melegítés során ez először képződő (^-epivinkaminsav-etilészter a cím szerinti (O-vinkaminsav-etilészter termékké épimerizálódik. A reakció előrehaladását vékonyrétegkromatográfia segítségével ellenőrizzük. (Adszorbens: aluminium(HI)-oxid PF254 Merck készítmény. A lapkenés kloroformos szuszpenzióval történik, futtatószer: 10 ml diklórmetán és 0,05 ml metanol elegye. Előhívás: jódgőzzel.) Az optimálisnak talált 7 óra után kromatográfiásan a (tj-epivinkaminsav-etil-észter már alig mutatható ki a reakcióelegyben. A szuszpenzióból a szilárd részt forrón kiszűrjük, a xilolos oldatot először szobahőfokon, majd jégszekrényben állni hagyjuk. így 0,70 g kromatográfiásan egységes (tj-vinkaminsav-etilésztert állítunk elő. Olvadáspont: 249-251 °C. Az olvadáspont xilolból történő átkristályosítás után 252—253 °C-ra emelkedik. Analízis eredmények aC22H28N203 összegképlet (mólsúly: 368,46) alapján: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
