175462. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-szubsztituált- acetamido- 3-cefem-4- karbonsav-származékok előállítására
5 175462 1 6 acetonnal készített 2 csepp vizet tartalmazó oldatához, 0,5 ml azodikarbonsav-etilésztert és 285 mg p-toluol-szulfonsav-monohidrátot adunk és az oldatot nátrium-hidrogénkarbonáttal semlegesítjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot etilacetátban és vízben oldjuk. A szerves fázist oszlopkrdmatográflásan tisztítjuk (szilikagél, benzol és etilacetát 8 :2 térfogatarányú elegyével eluáljuk) és így 400 mg 2/3-tiohidrazodikarboxietil-a-metoxiizopropilidén- 4-oxo-30-fenoxiacetamido-1 -azetidin-ecetsav metilésztert kapunk. NMR (deutero- 1,215 [t, 2 CH3-C(H2)], kloroformban): 2,155 (s, CH3-C=), 3,355 (s, CH30), 3,785 (s, CH3OCO), 4,145 (q, 2 C(H3)-CH2-0-C0), 4,55 (két eró'sen aszimmetrikus dublett közepe, C0-CH2-0), 5,195 [dd, CH—N(H)], 5,905 [d, CH-C(H)] és 6,8-7,85 (m, 2 NH és 5 aromás protonok). oldjuk, vízzel mossuk és oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. 22 g cím szerinti terméket kapunk. NMR (deutero- 5 kloroformban): 10 15 1,21 és 1,256 [2, t, 2 CH3-C(H2)], 1,225 [s, (CH3)-C], 2,155 (s, CH3-C=), 3,805 (s, CH3OCO), 3,96-4,415 (m, 2 C(H3)-CH2-0-C0), 4,565 (két erősen aszimmetrikus dublett közepe CO-CH20), 5,265 [dd, CH-N(H)] 5,886 [d, CH-C(H)j és 6,8-7,95 (m, 2 NH és 5 aromás protonok). IR (CHC13): 20 25 1770 cm'1 (^-laktam C=0) 1725 cm'1 (N-COO telítetlen észter C=0 csoportjai) 1690 cm'1 (amid C=0) 6. példa 8. példa 7-Fenoxiacetamido-3-metoximetil-(A2 és A3)-cefem-4-karbonsav-metilészter (Az I általános képletű vegyületek elegye: R = = fenoximetil-, R1 = metoxi-, Z = metoxicsoport) 200 g az 5. példa szerint előállított 2/3-tiohidrazo-karboxietil-o-metoxi-izopropilidén- 4-oxo-3ß-fenoxiacetamido-l-azetidin-ecetsav-metilészter 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát —78 °C-ra hűtjük és 400 mg kálium-terc.-butoxiddal kezeljük, az elegyhez 0,5 ml ecetsavat adunk, így a hőmérséklet 10-20 °C-ra emelkedik. Ezután etilacetátot adunk hozzá, a kapott oldatot vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot kromatografálva a kívánt termék elegyet kapjuk. 7. példa 20-Tiohidrazodikarboxietil-a-terc-butoxi-izopropilidén-4-oxo-3(3-fenoxiacetamido-1 -azetidin-ecetsav-metilészter (II általános képletű vegyület, R = fenoximetil-, R1 = metoxi-, R2 = R3 = karbetoxi-, Z = terc-butoxicsopott) 26 g metil-a-terc-butoxi-izopropilidén-3-fenoximetil-1 a,5a-4-tia-2,6-diaza- [3,2,0]-2-heptén-6-acetát-7 - -on (IV általános képletű vegyület R-fenoximetil-, R1 metoxi-, Z terc.butoxicsoport) 160 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 13 g p-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk. Az oldatot 1 órát hagyjuk állni szobahőmérsékleten, szilárd nátrium-hidrogénkarbonáttal semlegesítjük, szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot etilacetátban 7-Fenoxiacetamido-3-terc.-butoximetil- 30 -(A2 és A3)-cefem-4-karbonsav-metilészter (I általános képletű vegyületek elegye, R = fenoximetil-, R1 = metoxi-, Z = terc.-butoxi). 1,8 g a 7. példa szerint előállított 20-tiohidrazo- 35 dikarboxietil-a-terc.-butoxi- izopropilidén-4-oxo-3/3- -fenoxiacetamido-1-azetidin-ecetsav-metilészter 15 ml dimetilformamiddal és 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát —78 °C-ra hűtjük és 3,36 g kálium terc.-butoxiddal kezeljük. 1/2 órát keverjük az ele- 40 gyet, majd 2,5 ml ecetsavat adunk hozzá, így a hőmérséklet 20 °C-ra emelkedik. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot etilacetátban feloldjuk vízzel, mossuk és óvatosan kromatografáljuk. 7-Fenoxiacetamido-3-terc.-butoximetil-2-ce- 45 fem-4-karbonsav-metilészter és 7-fenoxiacetamido-3- -terc.-butoximetil-3-cefem-4-karbonsav-metilészter elegyét kapjuk. A2 izomer NMR (deutero- 50 kloroformban): 55 60 IR(kloroformban): 65 1,205 [s, (CH3)3-C), 3,805 (s, CH30), 3.985 (széles s, C=C-CH20), 4,585 (s, CO-CH2-0), 5,105 [széles s, C(4)H], 5.335 [d, C(6)H], 5,756 [dd, C(7)H—], 6.335 [széles s, =C(2)H] 6,8-7,65 (m, NH és 5 aromás protonok) 1780 cm'1 (/3-laktám C=0) 1740 cm-1 (telített észter C=0) 1690 cm-1 (amid C=0) 3
