175462. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-szubsztituált- acetamido- 3-cefem-4- karbonsav-származékok előállítására
7 175462 8 A3 izomer NMR (deutero- 1,216 [s, (CH3)3C] kloroformban): 3,566 [széles s, C(2)H2 ], 3,866 (s, CH30), 4,366 (széles s, C=C—CH2—0), 4,586 (s, CH20), 5,156 [d, C(6)H], 5,906 [dd, C(7)H], 6,8-7,66 (m, NH és 5 aromás protonok). IR (kloroformban): 1785 cm"* (ß-laktam C=0) 1725 cm"* (telítetlen észter C=0) 1690 cm"* (amid C=0) 9. példa 2ß-tiohidrazodikarboxietil-a-pivaloiloxi-izopropilidén-4-oxo-3fJ-fenoxiacetamido-1 -azetidin-ecetsav-metilészter (E + Z izomerek). (Il és III képletű vegyületek elegye, R = fenoximetil-, R* = metoxi-, R - R3 = karbetoxi-, Z = pivaloiloxi-). 3 g Metil-a-pivaloiloxi-izopropilidén-3-fenoximetil-1 a,5a-4-tia-2,6-diaza- [3,2,0]-2-heptén-6-acetát-7-on 15 ml acetonnal készített és pár csepp vizet tartalmazó oldatához 3 ml etil-azodikarbonsav-etilésztert és 1,5 g p-toluol-szulfonsav-monohidrátot adunk, 5 órát hagyjuk állni szobahőmérsékleten, nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot etilacetátban és vízben oldjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárazra pároljuk és a maradékot kromatografáljuk és 3,2 g cím szerinti terméket kapunk E és Z izomerek elegyeként: NMR (deutero- 1,236 [s, C(CH3)3 és kloroformban): 2t, 2 CH3—C(H2)], 2,146 (s, CH3-C=), 3,836 (s, CHjOCO), 4,626 (két erősen aszimmetrikus dublett formájában, C0-CH2-0), 5,376 és 5,956 (széles szignálok, /Maktám protonok), 6,9-7,7 6 (m, 2NH és 5 aromás protonok). 10. példa 7-Fenoxiacetamido-3-pivaloiloximetil-(A2 és A3 )-cefem-4-karbonsav-metilészter. (Az I általános képletű vegyületek elegye: R * fenoximetil-, R* = metoxi-, Z = pivaloüoxi-), A 9. példa szerinti előállított 700 mg 20-tiohidrazo-karboxietil-cr-pivaloiloxiizopropilidén- 4-oxo-30-fenoxiacetamido-1 -azetidin-ecetsav-metilészter (E és Z izomer elegyét) 15 ml dimetilformamidban és 5 ml tetrahidrofuránban oldjuk, az oldatot —78 °C-ra hűtjük és 1,12 g kálium-terc-buíoxiddal kezeljük. 1/2 órát keverjük, majd 1,5 ml ecetsav ?.+ adunk az elegyhez, a hőmérséklet 20 °C-ra emelkedik. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot etilacetátban feloldjuk, vízzel mossuk és kromatografáljuk. A kívánt elegyet kapjuk. A1 és A3 izomerek elegye: NMR (deutero- 1,22 és 1,276 [2 s, kloroformban): (CH3)3C], 3,396 (két erősen aszimmetrikus dublett közepe, A3 izomer C(2)H2 csoportja) 3,856 (s, CH30), 4,616 (s, CO-CH2-0), 5,3-5,95 (m, A2 és A3 izomer 0-1 aktám protonjai), 6,486 (széles s, A2 izomer =C(2)H csoportja), 6,85—7,666 (m, NH és 5 aromás protonok). Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás I általános képletű 7-szubsztituált-acetamido-3-cefem-4-karbonsav származékok előállítására, ahol R jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy fenoxi-metilcsoport R* jelentése 1—4 szénatomos alkoxicsoport Z jelentése hidrogénatom, hidroxil-, alkoxi-, alkanoiloxicsoport, mely utóbbi két csoport alkil-része 1—4 szénatomos, brómatom vagy acetoxicsoport azzal jellemezve, hogy egy II vagy III általános képletű vegyületet, ahol R, R* és Z jelentése a fenti, R2 é$ R3 azonos vagy különböző —COOR4 csoport, ahol R4 rövidszénláncú alkilcsoport, külön vagy egymással elegyítve megfelelő oldószerben—100 és +120 °C között erős bázissal reagáltatunk és a kapott A2 és A3 -cefem-származékok elegyét ismert módon A3 cefem-származékokká alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy egy II vagy III általános képletű kiindulási anyagot -* ahol R, R*, R2, R3 és Z jelentése az 1. igénypont szerinti — erős bázisként előnyösen fém-alkoholáttal vagy tio-alkoholáttal, egy vagy több szubsztituenssel helyettesített fém-fenoláttal vagy tiofenoláttal, diizopropilamid fém-amidjával előnyösen lítium-, nátrium-, kálium fém-amidjával, diciidohexilamiddal, izopropil-ciklohexilamiddal vagy fémorganikus vegyülettel, előnyösen fenil-lítiummal, alkil-lítiummal, lítium-, nátrium- vagy káliumtrifenilmetánnal, lítium-hexametilszilazánnal, alkáli fémhidriddel vagy egy dial- Idlszulfoxid konjugált bázisával reagál tatjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 cs 4
