175462. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-szubsztituált- acetamido- 3-cefem-4- karbonsav-származékok előállítására

3

175462

4

1. példa

20-Tiohidrazo-dikarboxietil-a-acetoxi-izo-propilidén-4-oxo-30-fenoxiacetamido-l-azetidin-ecetsav metilészter Z izomer

(III képletű vegyület, ahol R fenoximetilcsoport, R1 metoxicsoport, R2 és R3 karbetoxi- és Z acetoxi-csoport.)

2 g metil-Oí-acetoxi-izopropilidén-3-fenoximetil-1 a,5a4-tia-2,6-diaza-(3,2,0)-2- heptén-6-acetát-7-on 40 ml acetonnal készített 1 ml vizet tartalmazó oldatához 2 ml etil-azodikarboxilátot és 0,9 g p-toluol-szulfonsav-monohidrátot adunk.

Az elegyet 2 óráig állni hagyjuk szobahőmérsékleten, az oldatot nátrium-hidrogénkarbonáttal semlegesítjük, az oldószert vákkuumban le desztilláljuk és a maradékot etilacetátban és vízbenfeloldjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél, eluálás benzol-etilacetát 8 :2 térfogatarányú elegyével) és 2,2 g terméket kapunk.

NMR (deutero- 1,236 [t, 2 CH3-C(H2)],

kloroformban): 2,095 (s, CH3—CO),

2,236 (s, CH3-C=),

3,825 (s, CH3-0),

4.176 [q, 2 CH2-C(H3)],

4,576 (s, CéH5-0-CH2),

5,026 (s, =C-CH2),

5,256 (dd, J’ 5,5 Hz,

J” 7, 5Hz, N(H)-CH),

5,935 (d, J’ 5,5 Hz, C(H)-CH-S),

6,80-7,756 (m,

2NH és —C6Hs).

2. példa

2/3-Tiohidrazo-dikarboxietil-a-acetoxi-izopropilidén-4-oxo-3a-fenoxi-acetamido-1-azetidin-ecetsav metilészter E izomer

(II általános képletű vegyületek, R fenoximetil-, R1 metoxicsoport, R2 és R3 karbetoxi-csoport, Z acetoxi-csoport.)

Az 1. példában leírt módszerrel azonos mennyiségű me ti l-a-acetoxi-izo-propilidén-3-fenoximetil- 1 a, 5 a -4 -1 ia-2,6-diaza-(3,2,0)-2-heptén-6-acetát-7-ont használunk. (IV általános képletű vegyület, ahol R fenoxicsoport, R1 metoxicsoport, Z acetoxi csoport). (E izomer). 2,1 g cím szerinti vegyületet kapunk. NMR (deutero- 1,246 [t, 2 CH3-C(H2)],

kloroformban): 2,106 (s, CH3—CO),

2,156 (s, CH —C=),

3,826 (s, CH30),

4,186 [s, 2 CH3C(H3)],

4,596 (s, C6Hs-0-CH2),

5.176 (dd, y 5,5 Hz,

J” 7 Hz, N(H)—CH),

5,246 (s, =C-CH2),

5,956 (d, J’ 5,5 Hz, C(H)-CH-S),

6,80-7,656 (m,

2NH és -C6H5).

3. példa

7-Fenoxi-acetamido-3-metil -(A2 és A3 )-cefem-4-karbonsavmetilészter

(Az I általános képletű vegyületek elegye, ahol R fenoximetilcsoport, R1 metoxicsoport, Z hidrogén).

15 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 1,010 g (lOmmól) diizo-propilamidból és 4,57 ml 20%-os hexánban feloldott n-butil-lítiumból lítium-diizo-propil-amid oldatot készítünk és az oldatot 1,076 g (2 mmól) metil-2a-tiohidrazido-karboxietil-a-izopropilidén-4-oxo-3a-fenoxiacetamido- 1 -azetidin 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített kevert oldatához csöpögtetjük -78 °C-on. 30 perc múlva a reakció elegyet 7 ml tetrahidrofuránban feloldott 7 ml ecetsavval kezeljük és a hőmérséklet 10-20 °C-ra emelkedik. Ezután etilacetátot adunk az oldathoz és az oldatot vízzel mossuk, és nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot kromatografáljuk. Ily módon a kívánt termék-elegyet kapjuk.

4. példa

7-Fenoxi-acetamido-3-acetoximetil-(A2 és Á3)-cefem-4-karbonsav-metilészterek

(Az I általános képletű vegyületek elegye, ahol R fenoximetilcsoport, R1 metoxicsoport és Z acetoxi csoport.)

50 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 2,5 g, (60 mmól) diizo-propilamidot és 11,4 ml 20%-os hexánban oldott n-butil-lítiumot 2,5 g (4,17 mmól) metil-20-tiohidrazido-dikarboxietil-a-acetoxi izopropilidén-4-ox o-3/3-fenoxiacetamido-1 -azetidin-acetát. Az E izomer 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített kevert oldatához csöpögtetjük —78 °C-n. 30 perc múlva az elegyet 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 20 ml ecetsavval kezeljük és a hőmérséklet 10 °C—20 °C-ra emelkedik. Etilacetát hozzáadása után az oldatot vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot kromatografáljuk. Ily módon a kívánt termék-elegyet kapjuk.

A Z izomerből kiindulva hasonló eredményeket kapunk.

5. példa

20-tiohidrazo-dikarboxietil-a-metoxiizopropilidén-4-oxo-3/3-fenoxiacetamido-1 -azetidin-ecetsav-metilészter

(II általános képletű vegyület - ahol R fenoximetilcsoport, Rl metoxicsoport és R2 = R3 = karboetoxicsoport, Z metoxicsoport.)

550 mg IV általános képletű vegyület — ahol R = fenoximetil-, R1 metoxi- és Z metoxicsoport) me t i 1 -a - m e toxi-izopropilidén-3-fenoximetil-l a,5a-4- -tia- 2,6-diaza-[3,2,0]-2-heptén-6-acetát-7-on 10 ml

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

2