175455. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászatilag hatásos 5,6-alkiléncisz- és-transz-2,3,5,6-tetrahidro-1,3-oxazin-4-on- származékok előállítására
3 175455 4 Eljárásunk egy másik változata szerint egy 2-hidroxi-cikloalkán-karboxamidot és egy aldehidet katalitikus mennyiségű sav, például ecetsav jelenlétében vízválasztóval felszerelt lombikban forralunk számított mennyiségű víz kidesztillálásáig. A kapott olajos terméket valamilyen oldószerrel, például petroléterrel, majd vízzel eldörzsöljük. A kapott kristályos anyagot szűrjük, vízzel mossuk és átkristályosítással tisztítjuk. Eljárásunk egy további változata szerint egy 2-hidroxi-cikloalkán-karboxamidot egy 0,5—5% sósavgázt tartalmazó ketonban, például acetonban, metil-etil-ketonban, acetofenonban oldunk, és az oldatot szobahőfokon hagyjuk állni 12-36 órán át. A termék kikristályosodik a reakcióelegyből, vagy bepárlással nyerhető ki. Ketonokkal 2,2-diszubsztituált oxazinon-származékokat állíthatunk elő. Az eljárásunk szerint előállított I általános képletű 5,6-alkilén-2,3,5,6-tetrahidro-l ,3-oxazin-4-on-származékokat kívánt esetben továbbalakíthatjuk, így például egy nitrocsoportot aminocsoporttá redukálhatunk. A redukciót végezhetjük katalitikus hidrogénezéssel vagy valamilyen kémiai redukálószerrel, például Béchamp-redukcióval vagy komplex fémhidriddel stb. Az így kapott amino-vegyületet továbbalakíthatjuk, például szokásos módon diazotálhatjuk, a diazónium sóból Sandmayer-reakcióval halogén-vegyületeket állíthatunk elő. A találmány szerint előállított sztereospecitucus 5,6 -alkilén-2,3,5,6-tetrahidro-1,3-oxazin-4-on-származékok új vegyületek, melyek gyógyászatilag hatásosak, antipiretikus, analgetikus és antiflogisztikus hatással rendelkeznek. Az irodalomból egyetlen I általános képletű termék a 2,2-dimetil-5,6-tetrametilén-2,3,5,6-tetrahidro-1,3-oxazin-4-on ismert [Bér. 65, 1032. (1932)], de ezt nem sztereoegységes formában állították elő, és farmakológiai hatását nem ismerték fel. A II általános képletű 2-hidroxi-cikloalkán-karboxamidok az irodalomból ismertek [Tetrahedron 29, 981 (1973), Acta Chim. Acad. Sei. Hung. 64, 183 (1970), Acta Chim. Acad. Sei. Hung. 74, 479 (1972)]. Az eljárásunk szerint előállított I általános képletű vegyületekhez némileg hasonló szerkezetűek a szalicilsavamidból előállított 1,3-benzoxazin-4-on-származékok, melyeknek hasonló gyógyászati hatásuk van 806 729 számú és 959 825 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás, C. A. 53, 14127h (1959) és C. A. 53, 17154e (1959), 2 943 087 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás, C. A. 54, 24818i (I960)]. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy az általunk előállított I általános képletű 5,6-alkilén-2,3,5,6-tetrahidro-l ,3-oxazin-4-on-származékok amellett, hogy igen kedvező gyógyászati hatásuk van, kevéssé mérgezőek, így gyógyászati célokra előnyösen felhasználhatók. Az eljárásunk szerint előállított I általános képletű 5,6-alkilén-cisz- és-transz-2,3,5,6-tetrahidro-l ,3-oxazin-4-on-származékok közül például a cisz-2-(2-furil)-5,6-tetrametilén-2,3,5,6-tetrahidro-l,3-oxazin-4-on 125 mg/kg p.o. dózisban 25% gátlást okoz a carrageenin által előidézett oedema-teszten, toxieitása viszont alacsony. Az LDso 2000 mg/kg p.o. felett van. A c i s z - 2 -(3-klór-fenil)-5,6-trimetilén-2,3,5,6-tetrahidro-1,3-oxazin-4-on 50 mg/kg p.o. dózisban 30% gátlást idéz elő a carrageenin-teszten. A cisz-2-(2-furil)-5,6-trimetilén-2,3,5,6-tetrahidro-l ,3-oxazin-4-on 5 mg/kg p.o. dózisban 31%-ban gátolja a carrageenin-oedemát, toxieitása csekély. Az LD50 1000 mg/kg. p.o. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük anélkül, hogy a találmányt bármilyen szempontból a példákra korlátoznánk. 1. példa 0,01 mól 2-hidroxi-cikloalkán-l-karboxamidot és egy III általános képletű - ahol X és Y együtt második vegyértékvonalat jelent a szén- és az oxigénatom között, R2 jelentése hidrogénatom, R1 jelentése az I. táblázatban megadott - aldehid 0,01 mólját feloldjuk 25 ml vízmentes dioxánban, és 2 csepp, sósavval telített dioxánt adunk az oldathoz, majd a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk 25 órán át. A reakcióelegy feldolgozása kétféleképpen történhet: a) A reakcióelegyet 1Ó ml-re bepároljuk, majd lehűtjük. A kikristályosodó terméket szüljük, kevés dioxánnal mossuk, szárítjuk. b) A reakcióelegyhez 5 ml vizet adunk. Ennek hatására a termék kikristályosodik. A kivált terméket szűrjük, vizes dioxánnal mossuk, szárítjuk. Az 1. példa szerint készült, R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó I általános képletű vegyületek olvadáspontját, a kristályosításra használt oldószert és a termelést az I. táblázatban foglaltuk össze. 2. példa 0,02 mól dsz-2-hidroxi-l-ciklohexán-karboxamidot és 0,02 mól benzaldehid-dietil-acetált az 1. példában megadott módon reagáltatunk. 54%-os termeléssel cisz-2-fenil-5,6-tetrametilén-2,3,5,6-tetrahidro-l,3-oxazin-4-ont kapunk. Op.: 170-171 °C. 3. példa 0,02 mól cisz-2-hidroxi-l-ciklopentán-karboxamidot és 0,02 mól benzaldehidet, valamint 1 csepp jégecetet vízszeparátorral felszerelt lombikba töltünk. A belső hőmérsékletet a benzaldehid forrás5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
