175453. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás a racém 2-oxo-3-etil-hexahidro-9,10-dimetoxi-11bh-benzo [a] kinolizinből optikailag aktív balra forgató izomer előállítására
3 175453 4 alkalmazásával, kevés reakciólépéssel teszi lehetővé az I képletű racém vegyület optikai antipódokra való bontását mégpedig oly módon, hogy a racém vegyület gyakorlatilag teljes mértékben a kívánt optikailag aktív izomerré alakuljon át. A kitűzött feladatot a találmány értelmében úgy oldjuk meg, hogy a racém 2-oxo-3-etil-hexahidro-9,10-dimetoxi-l lbH-benzo[a]kinolizint súlyegységére számolva 5-20 súlyegység acetonban forralás közben 0,47-0,57 súlyegység (-f)-borkősawal reagáltatjuk, majd a képződött (-)-2-oxo-3-etil-hexahidro-9,10-dimetoxi-l lbH-benzo[a]- kinolizin-(+)-hidrogéntartarát-aceton-szolvát kristályokat elkülönítjük, és enyhén bázikus körülmények között felszabadítjuk belőle a (-)-2-oxo-3-etil-hexahidro-9,10-dimetoxi-l lbH- benzo[a]kinolizint. A kristályos termék elkülönítése után kapott anyalúgot kívánt esetben racemizáljuk és újból alávetjük a találmány szerinti rezolválásnak. A diasztereomer sópár képzésénél a találmány szerint a kívánt (-)-I képletű vegyület savanyú borkősavas sója az elméletileg számított mennyiség mintegy 160%-ának megfelelő mennyiségben, tehát a racém I képletű vegyületre számolva mintegy 80% mennyiségben válik le az oldatból. A kivált sóból a (—)-I képletű vegyületet felszabadítva kiváló optikai tisztaságú, az irodalmival megegyező forgatóképességű célterméket kapunk. Az acetonos anyalúgban visszamaradó (+)-I képletű vegyület savanyú borkősav sója acetonos oldatban. például magában a reakcióelegyben történő további forralással könnyen, , gyorsan, kvantitatíve racemizálható, és igy az újabb rezolváláshoz ismét felhasználható. A találmány szerinti eljárással tehát a racém I képletű vegyületet gyakorlatilag 100%-os mennyiségben a kívánt (—)-I képletű termékké alakíthatjuk egyszerű műveletekkel. A találmány szerinti eljárás előnyös voltát biztosítja az a körülmény, hogy a diasztereomer sópár képzésénél a kívánt komponenst tartalmazó só válik ki az oldatból, ahonnan így könnyen elkülöníthető, valamint az, hogy az alkalmazott rezolválószer könnyen hozzáférhető, természetes anyag. A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákkal szemléltetjük. 1. példa 2,89 g (10 mmól) racém I képletű vegyület 12 ml acetonnal készített oldatához 1,50 g (10 mmól) (+) -borkősav 28 ml acetonnal készített meleg oldatát adjuk. A reakciókeveréket a (-)-I képletű vegyület (+)-borkősavval alkotott sójának kristályával beoltjuk, és 9 órán át visszafolyatás közben enyhén forraljuk. A reakcióelegyben azonnal megindul a kristálykiválás. A nyert kristály-szuszpenzióról a még meleg acetonos anyalúgot dekantáljuk, és a kapott kristályokat kevés meleg acetonnal mossuk. Ily módon 3,36 g (67,5%) anyagot kapunk, amely a (—)-I képletű vegyület (-f)-borkősavval képezett savanyú sójának 1 mól acetont tartalmazó szolvátja. Op.: 121-122 °C (bomlik). [“]s46= -59,5° (c = 1, etanol). Ha az acetonos anyalúgból még 26 ml acetont kidesztillálunk, majd további 6 órán át forraljuk visszafolyatás közben, akkor a forró oldatból újabb kristályok válnak ki, melyek összetétele megegyezik az előzőekben kapottal. Ezt dekántálással elkülönítjük, majd kevés meleg acetonnal mossuk, amikor is újabb 0,62 g (12,6%) terméket kapunk, összesített kitermelés: 80,1%. Elemanalízis a Cjj^ÿNOÿ * C3H6O képlet alapján: számított: C =58,08%, H =7,10%, N = 2,82%, talált: C =57,07%, H =7,32%, N = 3,09%. Jellemző IR adatok (KBr): 3450, 3500, (—OH), 3000 (=NH), 1740 és 1720 (=CO) cnT'-nél. ‘H-NMR adatok (D2 O-ban) 0 = 0,96 (3H, t, -CH2-CH3), 2,04 (6H, s, C3H60), 3,62 (6H, s, ~OCH3), 6,55 és 6,65 (2H, d, aromás protonok). A (+)-I képletű vegyület (-t-)-borkősawal képezett savanyú tartarátját, ami az anyalúgban marad vissza, a 4. és 5. példákban leírt módon racemizálhatjuk. Ez a vegyület egyébként 0,95 g-ot (19%) tesz ki. A (-)-I képletű vegyület (-t-)-borkősawal képezett savanyú tartarátját tízszeres mennyiségű vízben feloldjuk, és az oldatot 5 n ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Ekkor kvantitatív kitermeléssel kapjuk a (-)-I képletű vegyületet, melynek olvadáspontja 122-124 C. [a]D=-98° (c=l, etanol), [a]s46= -115°. A fenti adatok az irodalmival [J. Chem. Soc., (1963) 1461.] megegyeznek. 2. példa 2,89 g (10 mmól) racém I képletű vegyületet és 1,50 g (10 mmól) (+)-borkősavat feloldunk 50 ml acetonban, hozzáadunk oltókristályként (-)-I képletű vegyület -(+)-[hidrogén-tartarátot], majd az oldatot forraljuk. A forralás során kristálykiválás észlelhető. A reakcióelegyből 5 órai forralás után 25 ml acetont kidesztillálunk, és a kristály-szuszpenziót 5 óráig tovább forraljuk. Ekkor a meleg acetonos anyalúgot dekantálással elválasztjuk a kristályoktól, a kristályokat kevés meleg acetonnal mossuk, és megszárítjuk. A kapott (—)-I képletű vegyület (+)-borkősawal képezett savanyú sójának aceton-szolvátja az 1. példában megadott fizikai állandókkal rendelkezik. Kitermelés: 3,54 g (72%). Az anyalúg ismételt betöményítésével és forralásával további termék nyerhető. 3. példa Az 1. és a 2. példában kapott acetonos anyalúgot, amely mintegy 75%-ban a (+)-I képletű vegyület (+)-borkősawal képezett savanyú sóját tartalmazza, 1,50 g (10 mmól) (+)-borkősav 28 ml meleg acetonos oldatával 6 órán át forraljuk. Ekkor az oldatban levő (+)-I képletű vegyület racemizálódik. Az így kapott racém I képletű vegyület (+)-borkő-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
