175418. lajstromszámú szabadalom • Eljárás farmakológiailag aktív pieprazin-származékok előállítására
23 175418 24 jük, majd 350 ml meleg vízbe öntjük. A vizes keveréket etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot 2 N sósav-oldattal és vízzel mossuk. Az oldat bepárlása után kapott 1,7 g nyerstermék 6-(2-acetoxi-6-fluor-fenil)-3(2H)-piridazin-tiont (olvadáspont: 178-181 °C) és 6-(2-fluor-6-hidroxi-fenil)-3(2H)-piridazin-tiont tartalmaz. A két tion-vegyület keverékéből 1,1 g-ot, továbbá 100 ml metanolt és 7 ml 2 N nátrium-hidroxid-oldatot gőzfürdőn 15 percig melegítünk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk, pH-ját ecetsavval 4-re állítjuk be, a kapott csapadékot (0,8 g, olvadáspont: 174-178 °C) összegyűjtjük és vízzel mossuk. Vizes acetonból átkristályosítás után 6-(2-fluor-6-hidroxi-fenil)-3(2H)-piridazinon-tiont kapunk (olvadáspont: 182,5-184,5 °C). (vii) A fenti 6-(2-fluor-6-hidroxi-fenil)-3(2H)-piridazinon-tiont és hidrazin-hidrátot visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 45 percig melegítünk. A reakcióterméket vízzel hígítjuk, a szilárd anyagot összegyűjtjük és vízzel mossuk. Etanolból való átkristályosítás után 3-(2-fluor-6-hidroxi-fenil)-6-hidrazino-piridazint kapunk, olvadáspont: 221—222 C (bonúik). A vegyület hidrokloridjának olvadáspontja 270-272 °C (bomlik). (viii) A fenti 3-(2-fluor-6-hidroxi-fenil)-6-hidrazino-piridazin-hidroklorid forró, vizes oldatához feleslegben vett acetont adagolunk. Az oldatot 30 percig állni hagyjuk, ezután nátrium-karbonát-oldattal semlegesítjük, a szilárd anyagot összegyűjtjük, vízzel mossuk. Termékként 3-(2-fluor-6-hidroxi-fenil)-6-izopropilidén- hidrazino-piridazint kapunk, melynek olvadáspontja etanolból való átkristályosítás után 185-187 °C. (ix) 1 g 3-(2-fluor-6-hidroxi-fenil)-6-izopropilidén-hidrazino-piridazin, 3 g nátrium-karbonát, 1,3 ml epibrómhidrin és 30 ml bután-2-on keverésben tartott keverékét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 3 óra hosszat melegítjük. Az oldatot leszűrjük, bepároljuk, a kapott 2,1 g olajat szilíciumdioxid oszlopon tisztítjuk (eluálószer: kloroform-metanol oldószerelegy). így 3-(2,3-epoxi-propoxi-6-fluor-fenil)-6-izopropilidén-hidrazino-piridazint kapunk, gumi-szerű termék formájában. (x) A fenti terméket 20 ml metanolban oldjuk, az oldatot yisszafolyató hűtő alkalmazása mellett 90 percig melegítjük 3,3 ml terc-butil-aminnal. A maradékot csökkentett nyomáson bepároljuk, szilíciumdioxid oszlopon .eluáljuk (eluálószer: kloroform-metanol oldószerelegy). így gumi-szerű termékként 3-[2-(3-terc-butil-amino-2-hidroxi-propoxi)-6-fl uor-fenü]-6-izopropiiidén- hidrazino-piridazint kapunk. (xi) A fenti termék 6 N sósav-oldatban készített oldatát 1 óra hosszat nitrogén áramban desztilláljuk, miközben a térfogatot további 6 N sósav-oldat adagolással fenntartjuk. A maradékként kapott oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, ekkor 3-[2-(3- -terc-butü-amino-2-hidroxi-propoxi)-6-fluor-fenil]-6- hidrazino-piridazin-trihidrokloridot kapunk. Vizes 1-propanolból való átkristályosítás után a monohidrátként kapott termék olvadáspontja 186-190°C (bomlik). 16. példa összetétel 3-[2-(3-terc-Butil-amino-2-hidroxi-propoxi)-fenil]-6-hidrazino--piridazin-szulfát 75 mg Szacharóz 40 mg Keményítő 15 mg Talkum 3 mg Sztearinsav 1 mg A komponenseket átszitáljuk, elegyítjük és kemény zselatinkapszulába töltjük. 17. példa összetétel 3-[2-(3-terc-Butil-amino-2-hidroxi-propoxi)-fenil ]-6-hidrazino-piridazin-szulfát 100 mg Laktóz 50 mg A komponenseket átszitáljuk, elegyítjük és kemény zselatinkapszulába töltjük. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az I általános képletű vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, ahol az OH I Rí az — OCH2CHCHjNHRs oldallánchoz orto-helyzettől eltérő helyzetben van és jelentése hidrogénatom, kisszénatomszámú alkilcsoport, fluorvagy klóratom, kisszénatomszámú alkoxi- vagy kisszénatomszámú alkeniloxicsoport, Rs izopropil- vagy terc-butil-csoportot jelent, azzal jellemezve, hogy a) valamely II általános képletű vegyületet- ahol Rí és R5 jelentése a fenti, Z merkaptocsoportot, klóratomot, alkoxivagy fenoxi-csoportot jelent - hidrazinnal vagy ennek védett származékával reagáltatunk és az adott esetben jelenlevő védőcsoportot eltávolítjuk, vagy b) valamely III általános képletű vegyületet- ahol R, jelentése a fenti, Z jelentése merkaptocsoport, klóratom, alkoxi- vagy fenoxi-csoport és R” egy fenol-védőcsoportot, előnyösen acetoxivagy etoxi-karbonil-csoportot képvisel, hidrazinnal, vagy hidrazin valamely védett származékával, célszerűen hidrazonnal vagy terc-butil karbazáttal reagál tatunk, a védőcsoportot nem tartalmazó hidrazinocsoportot - előnyösen alkoxi-karbonil-haloge-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
