175418. lajstromszámú szabadalom • Eljárás farmakológiailag aktív pieprazin-származékok előállítására
21 175418 22 keverékhez l,7ml epibrómhidrint adunk, 4,5 óra hosszat keverjük, majd 20 ml vízbe öntjük. A terméket diklórmetánnal extraháljuk és oszlopkromatográfiával tisztítjuk. így 3-[2-(2,3-epoxi-propoxi)-fenil]-6-(izopropilidén-hidrazino)-piridazint kapunk, melyet feleslegben vett terc-butilaminnal metanolban reagáltatva 3-[2-(3-terc-butil-amino-2-hidroxip r o p o x i)-fenil ]-6-(izopropilidén-hidrazino)-piridazint kapunk (olvadáspont: 98—101 °C). (ix) 1,5 g 3-[2-(3-terc-butil-amino-2-hidroxi-propoxi)-fenil]-6-(izopropilidén- hidrazinoj-piridazint és 20 ml 15%-os sósav-oldat keverékét nitrogén áramban 1 óra hosszat desztillálunk, míg a térfogatot további 15%-os sósav-oldat mennyiség adagolásával tartjuk fenn. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot n-propanolban felveszszük. Termékként 3-[2-(3-terc-butil-amino-2-hidroxi-propoxi)- fenilj-6-hidrazino-piridazint kapunk, trihidroklorid formájában (olvadáspont: 198—201 °C). 15. példa 3-[2-(3-terc-Butil-amino-2-hidroxi-propoxi)--6-fluor-fenil]-6-hidrazino-piridazin (i) 49,5 g (0,44 mól) N-metil-szukcinimid 300 ml vízmentes tetrahidrofuránban készített oldatát cseppenként adagoljuk 2,6-difluor-fenil-lítium hideg (-50 °C-os), keverésben tartott oldatához, 1 óra alatt. A lítium reagenst 1,3-difluor-benzol (50 g, 0,44 mól) tetrahidrofuránban (350 ml) készített oldatából és butil-lítium hexánban készített oldatából (254 ml, 0,38 mól) állítjuk elő. A reakcióelegyet keverés közben 1 éjszakán keresztül szobahőmérsékleten tartjuk, majd lehűtjük, és 200 ml hideg, 20%-os vizes ammóniumklorid-oldattal hidrolizáljuk. A vizes fázist elkülönítjük és kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat vízzel alaposan mossuk, és kis térfogatra bepároljuk. Éterrel való kezelés után tautomer N-metil-3- - ( 2,6 - d i fi uor-benzoil)-propion-amid (olvadáspont : 90—92 °C) és N-metil-2-(2,6-difluor-fenil)-2-hidroxi-5-pirrolidinon keverékét kapjuk, fehér szilárd anyagként. A kapott 25 g terméket (29%, olvadáspont 83-110 °C) összegyűjtjük és éterrel mossuk. Az anyalúg betöményítésével további 6,4 g (7,5%), terméket kapunk. Elemzés ChHiiF2N02 képletre: számított: C =58,15%, H =4,88%, N = 6,17%, Ms: 227, talált: C =57,99%, H =4,94%, N = 6,18%, Ms: 227. (ii) 16 g (0,32 mól) hidrazin-hidrátot a fenti termék 24,2 g-jának (0,11 mól) 240 ml 50%-os vizes ecetsavas oldatához adunk és a keverésben tartott reakciókeveréket visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 1 óra hosszat melegítjük, majd engedjük lehűlni. 17,2 g (75%) 6-(2,6-difluor-fenil)-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinont gyűjtünk össze és a terméket vízzel mossuk (olvadáspont: 188—191 °C). Etanolból való átkristályosítás után a tiszta piridazinon olvadáspontja 189—191 °C. Elemzés Ci oH8F2N20 képletre: számított: C =57,14%, H =3,84%, N= 13,33%, Ms: 210, talált: C =56,91%, H =3,96%, N= 13,30%, Ms: 210. (iii) 4,8 ml (0,09 mól) bróm 10 ml ecetsavban készített oldatát 90 perc alatt, cseppenként adagoljuk 19 g (0,09 mól) 6-(2,6-difluor-fenil)-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon 80 ml ecetsavban készített, enyhe forrásban és keverésben tartott oldatához. Az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazása mellett további 20 percig melegítjük, engedjük lehűlni, vízzel hígítjuk. 16,89 g (90%) 6-(2,6-difluor-fenil)-3(2H)-piridazinont (olvadáspont: 205—208 °C) gyűjtünk össze, melyet etanolból átkristályosítva a tiszta piridazinont kapjuk (olvadáspont: 210,5—213 °C). Elemzés CioH6F2N20 képletre: számított: C =57,68%, H =2,91%, N = 13,46%, Ms: 208, talált: C =57,58%, H =2,94%, N = 13,48%, Ms: 208. (iv) 3,83 g (0,018 mól) 6<2,6-difluor-fenil-3(2H)-piridazinon, 3,83 g (0,096 mól) nátrium-hidroxid és 50 ml bisz-(2-hidroxietil)-éter keverékét 30 percig keverés közben forraljuk. Az oldatot lehűlés után sósavval megsavanyítjuk, majd nátrium-hidrogén-karbonát adagolásával a pH-t 7-re állítjuk be. Csökkentett nyomáson való bepárlás után a szilárd maradékot vízben oldjuk, pH-ját 5-re állítjuk be ecetsav segítségével, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot ná trium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk. így 6-(2-fluor-6-hidroxi-fenil)-3(2H)-piridazinont kapunk, melynek etanolból való átkristályosítás után olvadáspontja 254—256 °C. Elemzés C10H7FN2O2 képletre: számított: C = 58,25%, H = 3,42%, N = 13,59%, talált: C = 58,04%, H = 3,46%, N = 13,45%. (v) 3,0 g (0,015 mó) 6-(2-fluor-6-hidroxi-fenil)-3- (2H)-piridazinonra piridint nyomokban tartalmazó ecetsavanhidridet rétegezőnk és a reakciókeveréket 2 óra hosszat gőzfürdőn melegítjük. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, a szilárd maradékot éterrel trituráljuk, így 3,0 g (83%) 6-{2-acetoxi-6-fluor-fenil-3(2H)-piridazinont kapunk, melynek olvadáspontja éterből való átkristályosítás után 179-180,5 4C. Elemzés C12H9FN2O3 képletre: számított: C = 58,05%, H = 3,66%, N = 11,29%. talált: C =58,09%, H =3,60%, N = 11,14%. (vi) 3,4 g (0,015 mól) foszforpentaszulfidot 2,5 g (0,01 mól) 6-(2-acetoxi-6-fluor-fenil)-3(2H)-piridazinon 50 ml száraz piridinben készített oldatához adunk. A reakciókeveréket 15 percig visszafolyató hűtő alkalmazása mellett, keverés közben melegít-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
