175391. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4- amino-transz- dekahidrokinolin- származékok és hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmánek előállítására
5 175391 6 A fájdalomcsillapítók olyan szerek, amelyek oly módon hatnak, hogy központilag emelik a fájdalomküszöböt anélkül, hogy zavarnák a tudatot vagy megváltoztatnának más érzékbeli állapotokat. Azok a szerek, amelyek elsősorban alkalmasak a fájdalom tüneti enyhítésére, hagyományos osztályozás szerint két csoportba sorolhatók: 1. Narkotikus fájdalomcsillapítók, így az ópium-származékok Ezek közül a morfin az egyik legfontosabb anyag és számos hasznos tulajdonsága van, amelyek közül a fájdalomcsillapítás az egyik legértékesebb. Nincs még egy másik olyan hatóanyag, amelyet különböző fájdalmak enyhítésére ilyen általánosan alkalmaznának, mint a morfint. Sajnálatos módon a morfin eufóriát és megszokást okoz, továbbá gátolja a légzést. Abban az esetben, ha morfint vagy rokon vegyületet hosszabb időn át adagolunk, a toleranciadózis úgy alakul, hogy a dózist időszakosan növelni kell egyenértékű fájdalomcsillapítás elérése érdekében. Éppen ezért az a szokás, hogy a morfint és származékait általában mellőzik fájdalomcsillapításra, ha egyéb fájdalomcsillapítók megfelelnek. A találmány szerinti fájdalomcsillapító hatású vegyületek teljesen mentesek morfinszerű hatásoktól és így használatuk az esetek nagyobb számában ajánlatos, mint a morfin-származékoké. 2. Nem-narkotikus fájdalomcsillapítók, így a szalicilát-származékok Ezek a vegyületek általában nem olyan hatásosak, mint a narkotikus fájdalomcsillapítók, de a légzést nem gátolják és/vagy egyáltalán nem vagy csak kismérvű megszokást okoznak. Látni fogjuk, hogy a találmány szerinti fájdalomcsillapító hatású vegyületek összehasonlíthatatlanul kedvezőbbek, mint a leginkább használt nem-narkotikus fájdalomcsillapítók. Ezenkívül azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek számos képviselője az elmondottakon kívül olyan hasznos farmakológiai tulajdonságokkal is rendelkeznek, amelyek alkalmassá teszik ezeket a vegyületeket a szív-, ér- és keringési rendellenességek, amelyek a magas vérnyomásban mutatkoznak, kezelésére. A találmány körébe tartozik olyan készítmények előállítása is, amelyek érrendszeri rendellenességek, különösen magas vérnyomás kezelésére alkalmasak. Ezek a készítmények legalább egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak vagy ezek valamely gyógyszerészetileg elfogadható sóját foglalják magukban. A kezelés az (I) általános képletű vegyületek vagy sóik hatásos mennyiségének a beadása útján történik. Számos eredetű magas vérnyomás létezik, de jelenlegi ismereteink szerint nincs általános gyógyszer e különböző típusú betegségek gyógyítására, az egyedi esetek különböző módon reagálnak különböző gyógyszerekre. Ezért vannak különféle vérnyomáscsökkentő szerek, amelyeket különböző típusú magas vérnyomás csökkentésére alkalmaznak. Ezek közül egyesek vegetatív idegdúcokat bénító hatást mutatnak, amely abban nyilvánul meg, hogy megszakítják a szimpatikus impulzusokat és így a véredényfalak görcsös összehúzódását okozzák. Más készítményekre az jellemző, hogy igen kicsi az eltérés a terápiás és a toxikus adag között. Végül ismeretes, hogy bizonyos vérnyomáscsökkentő szerek hirtelen és erőteljesen fejtik ki hatásukat, így nehéz ezeket kézben tartani. A találmány szerinti vérnyomáscsökkentő hatású vegyületek nem mutatják ezeket a hátrányokat. Számos farmakológiai kísérletet végeztünk annak érdekében, hogy bemutassuk a találmány szerinti vegyületek fájdalomcsillapító és vérnyomáscsökkentő hatását. 1. Fájdalomcsillapító hatás A következő találmány szerinti vegyületek mutatnak különösen hasznos fájdalomcsillapító hatást: 4-[(N-fenil-N-acetil)-amino]-1 -[3-(4-fluorbenzoil)-propil]-transz-dekahidrokinolin (A vegyület), 4-[(N-fenil-N-propionil)-amino]-l-[3-(4- -fluorbenzoil)-propil]-transz-dekahidrokinolin (B vegyület), 4-[(N-fenil-N-butiril)-amino]-1 -[3-(4- -fluorbenzoil)-propil]-transz-dekahidrokinolin (C vegyület), 4-[(N-fenil-N-valeril)-amino]-l-[3-(4-fluorbenzoil)-propil]-transz-dekahidrokinolin (D vegyület), 4-[(N-4-metoxifenil-N-propionil)-amino]-1 -[3- -(4-fluorbenzoil)-propil ]-transz-dekahidrokinolin (E vegyület). Az első kísérletet KOSTER módszere szerint [Fed. Proc. 18, 412, (1959)] végeztük 20 egérből álló csoportokkal, amelyeket 18 óra hosszat éheztettünk. Mindegyik csoport állatainak a kontrollállatok kivételével gyomron át adtuk be a vizsgálandó vegyületeket oly módon, hogy az egyes csoportok nagyobb adagot kaptak, mint az előző csoport. E vegyületek beadása után harminc perccel mindegyik csoport állatainak, valamint a kontrollállatoknak intraperitoneálisan beadtunk 0,2 ml 0,25%-os ecetsavas oldatot 10 g testsúlyonként. 20 perccel az ecetsavas injekciók beadását követően jellegzetes torzulásokat észleltünk az állatoknál. A torzulások nem jelentkeztek azoknál az állatoknál, amelyek a fájdalomcsillapító szerek hatása alatt voltak. Megállapítottuk az ADS0 értéket, azaz a vizsgált vegyület azon mennyiségét, amely a kezelt állatok felénél fájdalomcsillapító hatást okozott. Az eredményeket az I. táblázatban adjuk meg. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
