175371. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,6-bisz[5-(4-klórfenil)-biguanido]-hexán és sóinak előállítására
5 1 /DD /1 6 így például az V képletű vegyidet adipinsawal reagáltatva a poliamid-típusú nylonhoz vezet. Másrészről, az 1 484 421 sz. francia szabadalmi leírás szerint, ha a XIII képletű vegyületet előbb 35-50 °C, majd 120—150 °C hőmérsékleten dietilén -triaminnal reagáltatják, akkor gyantaszerű, bázisos polimer termék képződik. (Ennek összetételét a szabadalmi leírás nem közli, csupán nitrogéntartalmát adja meg.) így azt lehetett volna várni, hogy az V és XIII képletű anyagok reakciója során polimer termék képződik, s nem a II képletű anyag. Nem volt előre várható az sem, hogy az általunk alkalmazott aprotikus poláris oldószer az eljárásunkat reprezentáló „D” reakciósor minden lépésében igen előnyös oldószer. A „D” reakciósor első és második lépése — tehát XII képletű vegyidet reakciója ammóniával, majd az így kapott XIII képletű vegyidet kölcsönhatása az V képletű anyaggal - ugyanis tipikus szubsztitúciós, SN2 jellegű reakciók. A reakciósor következő lépése azonban — azaz a II képletű vegyidet reakciója a III képletű vegyidet sójával, mely az I képletű vegyület sójához vezet — tipikusan addíciós jellegű, tehát a „D” reakciósor első két lépésétől eltérő jellegű folyamat. Fentiek alapján a találmány új eljárás az I képletű l,6-bisz-[5-(4-klórfenü)-biguanido]-hexán és sóinak előállítására a XII képletű N-ciánimido-ditioszénsav dimetilészternek ammóniával való reagáltatása, az így kapott XII képletű N-cián-S-metil-izotiokarbamidnak II képletű l,6-bisz-(3-cián-l-guanidino)-hexánná alakítása, a II képletű vegyületnek III képletű 4-klóranilin sójával való reagáltatása, és kívánt esetben az I képletű bázis felszabadítása útján, amely abban áll, hogy a XIII képletű N-cián-S-metil-izotiokarbamidot 1,6-diaminohexánnal reagáltatva állítjuk elő a II képletű 1,6-bisz-(3 - -cián-l-guanidino)-hexánt, s a reakciósorozatot a köztitermékek elkülönítése nélkül, végig ugyanabban a poláris aprotikus oldószerben végezzük. A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint úgy járunk el, hogy a XII képletű vegyületet dimetilformamidban oldva tömény vizes ammóniumhidroxid-oldattal hozzuk kölcsönhatásba, előnyösen 40 °C körüli hőmérsékleten. A XIII képletű vegyület így kapott, kristályosodásnak induló oldatához hozzáadjuk az V képletű anyagot, és az elegyet melegítéssel, előnyösen az oldószer forráspontján hevítve reagáltatjuk. így a II képletű anyag dimetilformamidos oldatához jutunk, melyhez hozzáadjuk a III képletű vegyület sósavas sóját, és az oldatot ismét hevítjük, előnyösen az oldószer fonáspontja körüli hőmérsékleten, alacsony, előnyösen 1 körüli pH érték beállítása mellett. Az I képletű anyag dihidrokloridja rövid idő után kristályosodni kezd az oldatból, a kristálykiválást a reakció befejeződése után olyan módon segíthetjük elő, hegy a reakciókeverékhez - a pH értékét célszerűen ismét 1-re állítva - vizet adunk, melynek hatására az I képletű anyag dihidrokloridja csaknem teljes mennyiségben kicsapódik. A kismértékben jelenlevő szennyezések a víztartalmú dimetilformamidban oldva maradnak, s így a kicsapódó céltermék gyakorlatilag tiszta. A III képletű vegyület sósavas sója helyett brómhidrogénsawal vagy kénsavval alkotott sója is alkalmazható. Az I képletű vegyület felszabadítását sójából önmagában ismert módon végezhetjük, előnyösen például úgy, hogy az I képletű vegyület sójának vizes oldatát vagy szuszpenzióját alkálikus hatású anyaggal, előnyösen alkálilúggal kezeljük. A találmány szerinti eljárás kiinduló anyagát képező XII képletű vegyület az irodalomból ismert [Liebigs Annalen 331, 265 (1904)]. A találmány szerinti eljárás főbb előnyei az irodalomban ismertetett eljárásokkal szemben az egyes lépések kivitelezésében és összevonásában jelentkeznek. E főbb előnyök a következők: a) A XII képletű kulcsvegyületből a céltermék, azaz az I képletű vegyület sójának előállítása a lépések összevonásával, tehát a XIII és II képletű vegyületek elkülönítése nélkül, ugyanazon oldószerben, ugyanabban a reakciótérben végrehajtható. Ezeket az előnyöket, melyek az ipari méretű megvalósítás szempontjából különösen fontosak, egyik irodalomból ismert eljárás sem nyújtja. b) Kiinduló anyag céljára in situ készített, nyers XII képletű vegyület is alkalmas, mert a XII képletű anyag esetleges szennyezései a „D” reakciósor végrehajtása és az I képletű anyag sójának leválasztása után az anyalúgban oldva maradnak, és a célterméket nem szennyezik. c) A reakció közbülső termékek tisztítása és elkülönítése nélkül, minőén lépésében melléktermékek jelentősebb mennyiségének keletkezése nélkül, egyetlen reakciótérben végrehajtható. d) Mindhárom részlépésének oldószere közös, így nem szükséges oldószercsere a reakciósor homogén végbemenetelének biztosítására. e) A reakciópartnerek nagy koncentrációban alkalmazhatók, így a reakciósor végrehajtásához viszonylag csekély térfogatú reakciótér szükséges. f) A felhasznált oldószer vízzel minden arányban elegyedik, tehát a reakciósor végrehajtása után az I képletű céltermék sója víz hozzáadásával kicsapható, a. só kristályos és tiszta formában válik ki, a reakciók kivitelezése során összegyűlt, minimális mennyiségben jelenlevő melléktermékek oldatban maradnak. A találmány szerinti eljárást az alábbi példában részletesen ismertetjük: 1,6-bisz[ 5-{4-klórfenil)-biguanido]-hexán-dihidroklorid 29,2 g (0,2 mól) N-ciánimido-ditioszénsav-dimetilésztert feloldunk 30 ml dimetilformamidban, majd keverés közben 20 ml koncentrált (25%-os) ammónium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A reakrióelegyből rövidesen metiltiol távozik, miközben az elegy 36-38 °C-ra melegszik. Az elegyet 40°C-on 1/2 órán át keverjük, majd 1/2 órán át 50—200 Hgmm-es vákuum alá helyezzük. Eközben a reakcióelegy 15 °C-ra lehűl és erősen bekristá-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
