175345. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 15-hidroxi 16S- és 16R- alkil-proszt-5-én-13-insavszármazékok előállítására
11 175345 12 Az I általános képlettel leírható vegyületek perorálisan, parenterálisan, intravénásán, végbélkúpok alakjában vagy belélegeztetés útján adagolhatok. Adhatók például steril izotóniás sóoldat intravénás infúziójával, az emlős testsúlyára vonatkoztatva percenként 0,01—10 pg/kg, előnyösen 0,05-1 pg/kg mennyiségben. A találmány továbbfejlesztéseként ezért a találmány tárgya kiterjed olyan gyógyszerkészítmények előállítására is, amelyek hatóanyagként a találmány szerinti eljárással előállított egy vagy több I általános képletű vegyületet tartalmaznak, a gyógyászati készítmények előállításánál szokásosan alkalmazott hordozóanyagokkal, hígítószerekkel és egyéb segédanyagokkal és/vagy esetleg más ismert hatóanyagokkal együtt. Az ilyen gyógyászati készítményeket önmagukban ismert módon, a szakmában ismert módszerekkel állíthatjuk elő, például tabletták, kapszulák, pasztillák, végbélkúpok vagy buzsik, oldatok, szuszpenziók, emulziók stb. alakjában. Hordozóanyagként vagy hígítószerekként használhatunk például vizet, zselatint, tejcukrot, keményítőket, magnézium-sztearátot, talkumot, növényi olajat, benzil-alkoholt, koleszterint stb. A találmány szerinti eljárást a következő példákon mutatjuk be részletesebben. Az ezekben alkalmazott THP, DIOX, THF, DMSO, PHT és DIBA rövidítések sorrendben >etrahidro-piranilt, dioxanilt, tetrahidrofuránt, dimetil-szulfoxidot, pirrolidon-2- -hidrotribromidot, illetve diizobutil-alumínium-hidridet jelentenek. 1. példa 0,26 g dl-5/3-hidroxi-metil-2a,4a-dihidroxi-cikJo-pentán- la-ecetsav-7-lakton-4-acetát 8 ml diklór-metánban készített oldatát egyszerre öntjük hozzá " " ? CrOí-ból és 1,34 ml vízmentes piridinből K szült piridin-krómsavanhidrid 23 ml diklórrietánban készített oldatához. Ezt a reakciókeveréket 15 percig keveijük, majd 50 ml benzollal iúgítjuk. A szerves fázist előbb 7 ml 40%-os citromsav oldattal, majd öt ízben, egyenként 3-3 ml telített vizes ammónium-szulfát oldattal mossuk, ezt követően szárítjuk és bepároljuk. Ily módon 10 ml benzolban oldott mintegy 0,25 g mennyiségű dl-5/3- ormii-2a,4a-dihidroxi-ciklopentán-1 a-ecetsav- 7-lai. tor 4-acetátot kapunk. 0 7 1 ml diniéül-) ’-oxo-heptil)-foszfonát 4 ml benzolban készült oldatát cseppenként addig adjuk 43 mg 8fi7- os nátrium-hidrid 5 ml száraz benzolban készített szuszpenziójához, amíg a hidrogénfejlődés meg nem szűnik. Egy órával később 0,255 g N-bróm-szukcinimidet adunk a rendszerhez, és a reakciókeveréket 15 percig keveijük, amikoris a dimetil-{l-bróm-2-oxo-heptil)-foszfonát karbanionját kapjuk meg. Ezt követően hozzáadjuk az aldehidet, és a keverést újabb 15 percig folytatjuk. A szerves fázist most vízzel, nátrium-dihidrogén-foszfát (NaH2 P04) 50%-os vizes oldatával, majd újból vízzel semleges kémhatásig mossuk, és a szerves fázist szárazra pároljuk. A 0,6 g mennyiségű maradékot 20 g szilikagélen kromatografáljuk. A 90:10 arányú benzol-dietil-éter oldószereleggyel végrehajtott eluálás után 0,335 g dl-5)3-(2’-bróm-3’-oxo-okt-l’-transz-r-enil)-2ft,4a-dihidroxi-ciklopentán-la-ecetsav-7-lakton-4-acetátot kapunk (72%-os hozam). Op.: 121-123 °C, AM*°H 241 mp-nál: e= 11 700. 2. példa 7,04 g (0,02 mól) 5/3-hidroxi-metil-2a,4a-dihidr o xi-ciklopentán-1 a-ecetsav- 7-lakton-4-p-fenil-ben-zoát 100 ml 25%-os benzolos DMSO oldatban készített oldatát szobahőmérsékleten 25 ml 25%-os benzolos DMSO oldatban oldott 12,5 g diciklohexil-karbodiimiddel és 1 ml piridin-trifluor-acetáttal kezeljük. A reakciókeveréket 4 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd a felesleges karbodiimid elbontása céljából 5,46 g oxálsav 30 ml metil-alkoholban készített oldatával hígítjuk. A keverést további 45 percen át folytatjuk, majd a reakciókeveréket 100 ml vízzel és 150 ml benzollal hígítjuk. A kivált csapadékot szűréssel eltávolítjuk, a szerves fázist bepároljuk, és vízzel semleges kémhatásig mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk, és kb. 30 ml térfogatig bepároljuk, amikoris oldatban kb. 0,02 mól 5(3-formil-2a,4a-dihidroxi- ciklopentán-la-ecetsav-7-lakton-4-p-fenil-benzoátot kapunk. 0,72 g 80%-os nátrium-hidrid (NaH) 90 ml benzolban készített kevert szuszpenziójához inert gáz légkörben hozzáadjuk 5,67 g dimetil-(2-oxo-3S-metil-heptil)-foszfonát (fp. = 105-110 °C, [a]D = +20,3, [“bís0 = +114,3° (kloroformban) 20 ml benzolban készült oldatát. A hidrogénfejlődés megszűnte után (kb. 1 óra múltán) 4,28 g N-bróm-szukcinímidet adunk hozzá, és a keveréket 30 percig keverjük. Ily módon a dimetil-( 1 -bróm-2-oxo-3S-metil-heptil)-foszfonát nátriumsó karbanionjának oldatát kapjuk, amihez hozzáadjuk a fent ismertetett módon készített aldehid oldatot. Újabb 20 perces keverés után a reakciókeveréket vízzel hígítjuk, a szerves réteget 10%-os nátrium-diludrogén-foszfát oldattal, majd vízzel semleges kémhatásig mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és szárazra pároljuk. A 14 g mennyiségű maradékot 280 g szilikagélen kromatografáljuk. A diklór-metánnal végrehajtott eluálás után 7,42 g 5/3(2’-bróm -3’-oxo-4’S-metil-okt-l ’-transz-1’- enil)-2a,4a-dihidroxi-ciklopentán-1 a-ecetsav-7-lakton- 4-p-fenil-benzoátot kapunk. Op. = 72—74 °C [a]D =-113° (kloroformban). 3. példa Száraz körülmények között és sötétben dolgozva, dimetil-(2-oxo-heptil)-foszfonát nátriumsójának száraz dimetoxi-etánban készített kevert szuszpenziójához (amelyet az 1. példában leírtak szerint, 43 mg 80%-os nátrium-hidridből és 0,31 ml foszfonátból készítünk), 3 ml dimetoxi-metánban ol-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
