175306. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új polipeptidek előállítására
3 175306 4 aj3-diamino -propionsav ch2-ch-cooh 1 1 nh2 nh2 Gly: glicin NH2 -CH2 -COOH 5 His: hisztidin 111 képletű vegyület ch3 \ 10 Leu: leucin chch2ch-cooh / 1 CHj NH2 Lys: lizin NH2(CH2 >4 CH-COOH 1 15 nh2 Nie: norleucin CH3(CH2 )3CH- COOH 1 20 nh2 Phe: fenil-alanin IV képletű vegyület Pro: prolin V képletű vegyület 25 Sár: szarkozin CH3NHCH2COOH Ser: szerin hoch2chcooh 1 nh2 30 Thr: treonin CPhCH-CH—COOH 1 i oh nh2 35 Tyr: tirozin VI képletű vegyület ch3 Val: valin ^ CHCH-COOH / 1 40 CH? nh 2 Aoc: terc-amiloxi-karbonilcsoport Bzl: benzilcsoport 45 DCC: N,N’-diciklohexil-karbodiimid HONB: N-hidroxi-5-norbomén-2,3--dikarboximid OBzl: benziloxicsoport ODNP: 2,4-dinitro-fenoxicsoport 50 OEt: etoxicsoport ONB: N-hidroxi-5-norbornén-2,3--dikarboximidocsoport Opcp: pentaklói-fenoxicsoport Osu: N-hidroxi-szukcinimidocsoport 55 OtBu: terc-butoxicsoport Tos: tozilcsoport Z: benziloxi-karbonilcsoport R j jelentésén belül a bázikus vagy semleges $o aminosavak tehát 2—6 szénatomot tartalmaznak. A bázikus aminosavakra példaként olyan a-aminosavakat említhetünk meg, mint az aj-diamino-propionsav, a/y-diamino-vajsav, arginin, lizin vagy a hisztidin. A semleges aminosavakra példaként olyan 65 a-aminosavakat említhetünk meg, mint a glicin. alanin, szerin, treonin, a-amino-vajsav, prolin, leucin, izoleucin, norleucin, és tirozin, valamint más aminosavakat, például a /3-alanint, y-amino-vajsavat, S-amino-valériánsavat és az e-amino-kapronsavat. Előnyösnek találtuk, ha R, jelentése 0-alaninból leszármaztatható csoport. R; jelentésén belül a semleges aminosavak tehát 2-6 szénatomot tartalmaznak. Ilyen aminosavakra példaként megemlíthetjük a glicint, alanint, 0-alanint, szarkozint, szerint, valint, leucint, izoleucint és tirozint. Előnyösnek találtuk, ha R2 jelentése glicinből vagy prolinból leszármaztatható csoport. A találmány értelmében az I általános képletű polipeptidek - ahol R,, R2 és R3 jelentése a fenti — úgy állíthatók elő, hogy egy, Rj helyettesítőnek megfelelő aminosavat vagy pedig az I általános képletű polipeptid szekvenciájának megfelelő olyan peptidfragmenst, amely R, helyettesítőt hordoz N-végcsoportként, az 1 általános képletű polipeptídnek megfelelő maradékfragmenssel reagáltatunk, és a kiindulási anyagok mindegyikének a kondenzációban részt nem vevő amino- vagy karboxilcsoportjait kívánt esetben önmagában ismert módon megvédjük és a kondenzációban résztvevő amino- vagy karboxilcsoportjait kívánt esetben önmagában ismert módon aktiváljuk, és adott esetben a kapott I általános képletű polipeptid védőcsoportját vagy védőcsoportjait önmagában ismert módon lehasítjuk, és kívánt esetben a kapott I általános képletű polipeptidet megfelelő savval végzett kezelés útján ismert módon gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójává alakítjuk. A találmány szerinti eljárás lényegét képező kondenzációs reakciót önmagában ismert módon, peptidkötések kialakítására ismert módszerek valamelyikével foganatosíthatjuk. A kondenzációs reakció az I általános képletű polipeptidek bármely adott helyén, vagyis bármely konkrét kötésnek megfelelő helyen foganatosítható a kívánt peptid- vagy amidkötés kialakítására. Az R2 helyettesítőnek megfelelő harmadik aminosavkomponens és a fenil-alanin mint negyedik aminosavkomponens közötti kondenzáció előnyös az 1 általános képletű polipeptidek ipari előállíthatósága szempontjából. Mint az eddig ismert polipeptidek, az I általános képletű polipeptidek is szintetizálhatok az alap aminosavakból ismételt kondenzációs reakciókban. Továbbá a szintézis utolsó lépése rendszerint két komponens, azaz egy peptid és a végcsoportként szereplő aminosav vagy pedig két peptid közötti kondenzáció. Ez a két komponens tekinthető kiindulási anyagnak a találmány szerinti eljárásban. Ezek a kiindulási anyagok vagy végső közbenső termékek a peptidszintézisre ismert módszerek bármelyikével előállíthatok. A találmány szerinti eljárásban használható kiindulási anyagokra példaként megemlíthetjük az I általános képletű polipeptidek N-végcsoportjaként szereplő aminosavmaradéknak megfelelő aminosavakat önmagukban, valamint az I általános képletű vegyületek szekvenciájának megfelelő peptidfragmenseket. A kapcsolódó kiindulási anyagok pedig 2
