175305. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új bicikloheptén-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 175305 8 109Í-OS vizes sósav-oldatból készült elegybe öntjük, és a szerves réteget elkülönítjük, mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. 5,7 g olajos tozilát-szármázékot kapunk, melyet dimetilszulfoxidban nátriumcianiddal 95 — 110°C-on egy órán át reagáltatva 3,0 g 2-endo-cianometil-3-endo-pivaloiloximetil-biciklo [2,2,1 ]hept-5-ént kapunk. IRfiim 2975, 2925. 2875, 2250, 1730. 1480, 1280. 1 max ’ 1160. Az előző lépésben kapott 3,0 g súlyú cianometil-származékot 13 ml 20'/! -os nátriumhidroxid-oldathoz adjuk, és az elegyet 7 órán keresztül visszafolyató hűtővel felszerelt edényben forraljuk, majd tömény sósavval megsavanyítjuk és a savas reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A kapott olajos anyagot benzollal extraháljuk, és a benzolos réteget vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. 2.0 g 2-endo-hidroximetil-biciklo[2,2,l ]hept-5-én-3-endo-ecetsav-laktont kapunk olajos anyag formájában. ÍRTM", 2975, 2925, 2875, 1740, 1480. 1430, 1390, 1350, 1320, 1260, 1160, 1150, 110, 1040 3. példa 150 ml diklórmetán és 28 g Collins-reagens (J.C. Collins és munkatársai, Tetrahedron Lett., 3363 1968) elegyéhez, körülbelül 10 °C hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában erőteljes keverés mellett hozzáadjuk az 1. példában előállított 3 g súlyú 2-endo-pivaloiloximetil-biciklo[2,2,l]hept-5-én 100 ml vízmentes benzollal készült, hideg 0—10 C-os oldatát. További 10 perces keverés után 100 ml vízmentes benzolt adunk az elegyhez, majd szüljük, és az oldatot csökkentett nyomáson koncentrálva az olajos állapotú 2-endo-formil-származékot állítjuk elő. A kapott endo-formil-származékot feloldjuk 200 ml benzolban és 10 csepp piperidint, és 10 csepp ecetsavat adunk az oldathoz, majd az egészet 2,5 órán át, nitrogénatmoszférában, visszafolyató hűtővel felszerelt edényben forraljuk. Lehűtés után az oldatot 5%-os sósav oldattal, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, magnézium szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. 2,5 g 2-exo-formil-3-endo-pivaloiloximetil-biciklo[2,2,l ]hept-5-én-t kapunk olajos anyag formájában. NMR-spektrum (CC14): 9,7 (formil proton) 4. példa 3,0 g diizobutilalumíniumhidrid toluolos oldatát hozzácsepegtetjük a 2. példában előállított 2,9 g 2 - e n d o - h i d roximetil-biciklo [ 2,2,1 ]hept-5-én-3-endo-ecetsav-lakton 30 ml toluollal készült, -70 °C-ra lehűtött oldatához. A keverést —70 °C-on egy órán át folytatjuk, majd folyamatosan vizes ammóniumklorid-oldatot adunk hozzá. Az elegyet szűrjük és a szűrletet telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és addig koncentráljuk, míg olajos hemiacetált nem kapunk. 2,6 g 65%-os nátriumhidridből és dimetilszulfoxidból előállított nátrium-metilszulfinil-metilid oldathoz hozzáadunk 15,58 g 4-karboxibutil-trifenilfoszfóniumbromidot, és az elegyet körülbelül 20 °C-on 10 percen át keverjük. Ehhez a reagenshez hozzácsepegtetjük a fenti módon előállított hcmiacetál 5 ml dimetilszulfoxiddal készült oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd 50 ml benzollal hígítjuk és vízbe öntjük. A vizes réteget elkülönítjük, és tömény sósav-oldattal megsavanyítjuk. Ezután a kapott karbonsavat etilacetáttal extraháljuk. A szerves réteget telített vizes nátriumhidroxíd-oldattal mossuk, szárítjuk, és betöményítésével egy nyers karbonsav-származékot állítunk elő, melyet metanollal és nyomnyi mennyiségű tömény kénsav-oldattal észterezünk, és így egy nyers karbonsav-észtert állítunk elő. Szilikagél-kromatográfiás módszerrel végzett tisztítással 3,8 g 2-endo-hidroximetil-3-endo-(6’-karboximetoxi-2r-cisz-hexenil)-- biciklo[2.2,1 ]hept-5-én-t kapunk. IRTMn3: 3600- 3200, 2950, 1850, 1740. 1440. m<i a" 1240, 1160. 5. példa A 4. példa szerinti eljárást követve, a 3. példában előállított 1 g-nyi 2-endo-hidroximetil-3-exo-cianometil-biciklo[2,2,l ]hept-5-én-t diizobutilalumíniumhidriddel redukáljuk, Wittig-reagenssel kezeljük és észterezzük. így olajos anyag formájában 600 mg 2-endo-hidroximetil-3-exo-(6’-karboximetoxi-2’- cisz-hexenil)-biciklo[2,2,l ]hept-5-én-t kapunk. ÍRTMTM, 3600-3200, 2950, 1850, 1740, 1440, 1240, 1160. 6. példa A 3. példa szerinti eljárással a 4. példában kapott 500 mg 2-endo-hidroximetil-3-endo-(6’-karboximetoxi-2’-cisz-hexenil)-bícíklo [2,2,1 ]hept-5-én-t Ccllins-reagenssel oxidálva 2-endo-formil-3-endo-(6’-karbometoxi-2’- cid-hexenil)-biciklo[2,2,l ]hept-5-én-t kapunk olajos anyag formájában. 500 mg dimetil-hexán oil metil-foszfonát száraz tetrahidrofuránnal készült oldatát keverés közben hozzáadjuk 83 mg 65%-os nátriumhidrid-oldat 10 ml tetrahidrofuránnal készült, hideg — 5 °C-os — szuszpenziójához. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük, és 5 °C-ra hűtjük. Az elegyhez hozzáadjuk a fentiekben előállított endoformil-származék tetrahidrofurános oldatát. Két óra elteltével ecetsavat adunk az elegyhez és az oldószert csökkentett nyomáson eldesztilláljuk. A maradékot feloldjuk benzolban és az oldatot telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott terméket szilikagél oszlopon benzolt használva eluálószerként, kromatografáljuk, és így 580 mg 2-endo-(3,-oxo-1,-transz-ok - tenil)-3-endo-(6,-karbometoxi-2,- cisz-hexenil)-biciklo [2,2,1 ]hept-5-én-t állítunk elő. IR«1TM, 3050, 2950, 2875, 1740, 1695, 1670, 1620, 1440, 1360, 1240, 1200, 1170. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
