175305. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új bicikloheptén-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 175305 6 A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagai az alábbiakban ismertetésre kerülő reakciókkal és eljárásokkal állíthatók elő. A IV általános képletű vegyületek előállítására vezető egymást követő reakciólépéseket a mellékelt A és B reakcióvázlatokon mutatjuk be. A, B, Z és R! jelentése mindkét reakcióvázlatban a korábban megadott, míg Ac ugyancsak mindkét reakcióvázlatban acilcsoportot vagy N-alkilkarbamoilcsoportot jelent. A II általános képletű vegyületek előállításának lépéseit a C reakcióvázlattal szemléltetjük, ahol B, R,, Rj, X és Y a fenti jelentésű. Az (1) képletű vegyületből a (4) képletű vegyületet redukcióval, mono-acilezéssel, tozilezéssel, ciánozással és azt követő hidrolízissel állítjuk elő. Ezután ezt a vegyületet hidrolízissel, laktonizálással, és szükség esetén ezt követő redukcióval alakítjuk át az (5) általános képletű vegyületté. Az (5) általános képletű vegyületet egy hemiacetállá redukáljuk, majd Wittig-reagenssel kezelve egy (6) általános képletű vegyületté alakítjuk. A (6) általános képletű vegyületet tovább észterezzük vagy egy aminnal kezeljük, és így egy (7) általános képletű vegyületet kapunk. A (7) általános képletű vegyületet Collins-reagenssel oxidáljuk, és végül Wittig-reagenssel kezelve egy IVa általános képletű vegyületté alakítjuk. Egy másik reakció szerint a (8) általános képletű aldehid-vegyületet katalitikus mennyiségű ecetsavval és piperidinnel epimerizáljuk, majd Wittig-reágenssel kezelve egy ÍVb általános képletű vegyületté alakítjuk. A (3) általános képletű vegyület IVc és IVd általános képletű vegyületté történő átalakítását a B reakcióvázlaton mutatjuk be. A (3) általános képletű vegyületet több lépésben, egymást követő oxidációval, epimerizálással, redukcióval, tozilezéssel, ciánozással és szükség esetén egy további redukciós lépéssel alakítjuk át (16) általános képletű vegyületté. A (16) általános képletű vegyület ezután lényegében az A reakcióvázlaton bemutatottakkal azonos lépésekkel alakítható át valamely IVc vagy IVd általános képletű vegyületté. A 11a—d általános képletű formilmetilén vegyületek előállítását a mellékelt C reakcióvázlat szemlélteti. A (16) és (4) általános képletű vegyületek (19), (22), (25) és (27) általános képletű vegyületekké való átalakítása lényegét tekintve szintén a fenti ismertetett eljárási lépésekkel történik. A (19), (22), (25) és (27) általános képletű enon-vegyületeket valamely redukálószerrel, például cink-bórhidriddel vagy nátrium-bórhidriddel redukáljuk vagy egy fémorganikus vegyülettel, így például metil-magnéziumjodiddal kezeljük, és alakítjuk át a megfelelő, (20), (23), (26) és (28) általános képletű hidroxil-vegyületekké. A hidroxilvegyületeket valamely redukálószerrel, például diizobutilalumíniumhidriddel, a hidroxilcsoport előzetes védésével vagy anélkül redukáljuk a Ila-IId általános képletű vegyületekké. A hidroxilcsoport előzetes védésére például dihidropiránt használhatunk. A találmány szerinti bicikloheptén-vegyületek három aszimmetriacentrummal rendelkeznek és valamennyi sztereoizomer a találmány tárgykörébe tartozik. A találmány szerinti vegyületek gyomorsav-szekréció gátló hatását a következő vizsgálattal igazoljuk: A pentagastrinnel kiváltott megnövekedett gyomorsav szekréció gátlásának vizsgálata A vizsgálatokat olyan Ic általános képletű vegyületekkel végeztük, amelyek képletében X jelentése etiléncsoport, és Ri = R = hidrogén (A vegyület), R = metilcsoport, R! = hidrogén (B vegyület), R = hidrogén, Rí = metilcsoport (C vegyület) A vizsgálatok a következő eredményeket szolgáltatták: Vegyület Dózis (hg/kg i-v.) %-os gátlás A 100 33,6±8,8 B 100 34,9±16,4 300 83,1+16,0 C 100 46,3±16,8 300 83,8±16,2 Találmányunk további részleteit a következő példákkal szemléltetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 3,08 g 2,3-endo-bisz-hidroximetil-biciklo[ 2,2,1 ]-hept-5-én 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal és 5 ml piridinnel készült oldatához 0—5 °C hőmérsékleten hozzáadunk 2,4 g pivaloilkloridot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük és 100 ml benzolba öntjük. A benzolos réteget 30 ml 10%-os vizes sósav-oldattal és vízzel mossuk, majd magnéziumhidroxid felett szárítjuk. Az oldószert elpárologtatva 4,2 g olajos állapotú, nyers termék marad vissza, melyet alumíniumoxid oszlopon végzett kromatografálással tisztítunk. A 3,4 g súlyú, olajos 2-endo-hidroximetil-3-endo-pivaloiloximetil-biciklo [2,2,1 ]hept-5-én vegyületet 10 :1 arányú benzol-etilacetát eleggyel eluáljuk. IR-spektrum (cm'1): 3600-320Q, 2975, 2925, 2875, 1730, 1480, 1280, 1160. 2. példa Az 1. példában előállított 3,4 g-nyi 2-endo-hidroximetil-3-endo-pivaloiloximetil- biciklo[2,2,l ]hept-5-én 10 ml vízmentes benzollal és 10 ml piridinnel készült oldatához 0—5 °C-on hozzáadunk 2,8 g p-toluol-szulfonilkloridot és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd a keverést 70 °C-on további egy órán át folytatjuk. A reakcióelegyet egy 100 ml benzolból és 30 ml 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
