175305. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új bicikloheptén-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 175305 4 Az I általános képletű vegyületek ezenkívül kifejezett rezerpin- és tetrabenazin-ellenes aktivitást mutatnak, és ennek megfelelően pszichotrópiás szerekként, elsősorban anti-depressziós anyagokként hasznosíthatók. Úgy találtuk továbbá, hogy az I általános képletű vegyületek simaizom stimulációs hatást is kifejtenek, és így szülés megindító szerekként használhatók. Az I általános képletű vegyületek előnyös képviselői az la általános képlettel jellemezhető vegyületek, ahol R,. R2, A és Z a fenti jelentésű, különösen kiváló, a gyomorsav kiválasztást gátló és a központi idegrendszerre gyakorolt szabályozó hatásuk miatt. Különösen előnyösek az 1 általános képleten belül az 1b általános képlettel leírható vegyületek. ahol a képletben R jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, R"i 5-7 szénatomos alkil-, 4-8 szénatomos alkiloxialkil-, 5-7 szénatomos cikloalkil-, benzilvagy adott esetben halogénatommal helyettesített fenoximetilcsoportot képvisel, R”2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport. A találmány szerinti I általános képletű vegyüle tek előállítása a következő módon történhet: (a) Módszer Azokat az 1 általános képletű vegyületeket, melyek közelebbről az Ic általános képlettel jellemezhetők, ahol A, B, X, Rí és R2 a fenti jelentésű, úgy állíthatjuk elő, hogy valamely II általános képletű vegyületet, ahol B, X, Rí és R2 a fenti jelentésű és Y hidrogénatomot vagy egy hidroxi-védőcsoportot jelent, egy 111 általános képletű vegyülettel, ahol A a fenti jelentésű, R’ arilcsoportot és M valamely alkálifématomot jelent, reagáltatunk, majd, ha Y egy hidroxi-védőcsoportot jelent, például tetrahidropiranil-, vagy alkoxialkilcsoportot, hidrolizáljuk a kapott terméket. A Wittig alkilezést valamely oldószer jelenlétében, 1 — 10 ekvivalens, előnyösen 2—4 ekvivalens Wittig-reagens felhasználásával hajthatjuk végre. A Wittig reagens a III általános képletű vegyület. Oldószerként például étereket, így dietilétert, tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetoxi-etánt, szénhidrogéneket, például benzolt, toluolt, hexánt és dimetilszulfoxidot használhatunk. A reakciót általában szobahőmérsékleten hajtjuk végre, de lejátszódásának sebességét melegítéssel és hűtéssel is befolyásolhatjuk, attól függően, hogy milyen előrehaladott stádiumban van a reakció. A reakcióidő a hőmérséklettől és a felhasználandó reagensektől függően tág határok között változhat, de általában 2-30 óra között van. A III általános képletű Wittig reagenst a következőképpen állíthatjuk elő: Valamely Illa általános képletű vegyületet ismert módszer szerint [E. J. Corey, J. Amer. Chem. Soc., 91, 5675 (1969)] egy bázissal reagáltatunk. Az így előállított bicikloheptén-vegyületek elkülöníthetők a reakcióelegyből, és ha Y valamely hidroxi-védőcsoportot jelent, hidrolizálhatók, és hagyományos eljárásokkal tisztíthatok. (b) Módszer Azok az I általános képletű vegyületek, amelyek közelebbről az Id általános képlettel jellemezhetők, ahol A, B, X, Rí és Z a fenti jelentésű, úgy állíthatók elő, hogy valamely IV általános képletű vegyületet, ahol A, B, X, Z és R, a fenti jelentésű, egy redukálószerrel reagáltatunk. A redukcióhoz bármely ismert redukálószert felhasználhatunk, amely alkalmas arra, hogy a ketonos karbonilcsoportot redukálja, anélkül, hogy az észtervagy savcsoportokat vagy a szén-szén kettőskötéseket megtámadná. Ezek közül a találmány szerint a fém-bórhidridek, különösen nátrium-, kálium- és cinkbórhidridek, lítium(tri-terc-butoxi)alumíniumíiidrid, kerülnek felhasználásra. A reakciót valamely inert oldószer, például alkohol, dioxán, tetrahidrofurán, dimetoxietán jelenlétében hajthatjuk végre. A reakciókörülmények a reakcióhőmérséklettől és a felhasználandó redukálószertől függően változhatnak. A reakcióhőmérséklet -20 és 20 °C között lehet. Az így előállított bicikloheptén-vegyületek elkülöníthetők a reakcióelegyből és hagyományos módszerekkel tisztíthatok. (c) Módszer Az I általános képletű vegyületek közül azok, amelyek közelebbről az le általános képlettel jellemezhetők, ahol A, B, X, Z és Ri a fenti jelentésű és R2’ egy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, úgy állíthatók elő, hogy valamely IV általános képletű vegyületet, ahol A, B, X, Z és R, a fenti jelentésű, egy V általános képletű vegyülettel, ahol R2’ a fenti jelentésű és M’ valamely magnéziumhalogenidet vagy alkálifématomot jelent, reagáltatunk, vagy valamely VI általános képletű vegyületet, ahol A, B, Z, X és R2 a fenti jelentésű, egy VII általános képletű vegyülettel, ahol M’ a fenti jelentésű és R, ’ jelentése R-el megegyezik a hidrogénatom kivételével, reagáltatunk. A reakciót valamely inert oldószer jelenlétében, 1 — 1,5 ekvivalensnyi mennyiségű fémorganikus vegyülettel hajtjuk végre. Alkalmas inert oldószerek például a különféle éterek, például dietiléter, tetrahidorfurán, dimetoxietán és a szénhidrogének, például benzol vagy toluol. A fémorganikus vegyületek szokásos módszerekkel állíthatók elő. A reakciókörülmények a reakcióhőmérséklettől és a használni kívánt fémorganikus vegyület minőségétől függően változhatnak, de a reakcióhőmérsékletet a mellékreakciók elkerülése céljából előnyösen 0 és 10 °C között kell tartani. Az így előállított új bicikloheptén-vegyületek elkülöníthetők, és hagyományos eljárásokkal tisztíthatok. A találmány szerinti új bicikloheptén-vegyületek hatásosan adagolhatok orálisan, szublinguálisan vagy intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkűtán injekció formájában. A gyomorsav kiválasztást és a fekély kialakulását megakadályozó szerek esetében a napi adag körülbelül l-100mg/kg, míg antidepressziós szerként történő felhasználás esetén 1-10 mg/kg. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
