175301. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-helyettesített 1,2-dihidto-3H-pirrolo [1,2a]pirrol- 1-karbonsav-származék előállítására
13 175301 14 I 11 5-klór-furán-2--karbonsav N,N-dimetil-5-klór-furán-2-karboxamid 4-bróm-furán-2--karbonsav N,N-dimetil-4-bróm-furán-2-karboxamid 5-bróm-furán-2--karbonsav N,N-dimetil-5-bróm-furán-2-kar boxa mid tiofén-3-karbonsav N,N-dimetil-tiofén-3--karboxamid furán-3-karbonsav N,N-dimetil-furán-3--karboxamid 1. példa Mágneses keverővei és kalciumkloridos szárítócsővel felszerelt 250 ml-es 3-nyakú lombikot közvetlenül, a külső nyakak egyikén keresztül, egy felfogócsövön és egy rövid (7,62 cm) vízhűtőn keresztül egy acetál-pirolizáló berendezéshez csatlakoztatunk. Az utóbbi berendezés egy 100 ml-es gömblombikból, a tetejére felszerelt Vigreux oszlopból és hőmérőből áll. A gömblombikot még az összekapcsolás előtt megtöltjük 15,6 g oxálsav-dihidráttal és 11,82 g bróm-acetaldehid-dietil-acetállal, amelyet vinilacetátból készítünk, P. Z. Bedoukian: J. Am. Chem. Soc. 66, 651 (1944) módszerével. A háromnyakú lombikot megtöltjük 3,36 g etanolaminnal, majd 0-10°C-ra hűtjük jégfűrdővel. Ezután keverés közben 8,7 g 1,3-aceton-dikarbonsav-dimetilésztert csepegtetünk a lombikba. Pillanatszérűén 3-karbometoximetil-3-(2’-hidroxi-etil-amino)-akrilsav-metilészter képződik. Az adagolás befejezése után eltávolítjuk a jégfürdőt és 100 ml vízmentes acetonitrilt adunk az elegyhez. A berendezés pirolizáló részét olajfürdőre helyezzük, melynek hőmérsékletét 150—160°C-ra állítjuk be. A képződő bróm-acetaldehid-oldatot (f.p.: 80—83°C/ /580 Hgmm) közvetlenül a III képletű vinilamin mágnesesen kevert oldatába desztilláljuk. Amikor a desztillációs hőmérséklet 80 °C alá csökken, a pirolizáló berendezést leválasztjuk a berendezés másik részéről és egy kalciumkloridos csővel felszerelt visszafolyató hűtőt csatlakoztatunk a helyére. Az oldatot visszafolyatás mellett 1 órán át melegítjük, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd 200 ml metanolt és 20 g szilikagélt adunk a maradékhoz. Az elegyet vákuumban szárazra pároljuk, majd felvisszük 200 g szilikagéllel megtöltött oszlopra, amit hexánnal kezeltünk. Az oszlopot ezután hexán és etilacetát 80 :20 arányú elegyének 500 ml-ével és 500 ml 1 :1 arányú hexán-etil acetát-eleggyel eluáljuk. A 2. és 3. frakciók kevesebb poláris szennyezést és 1,3-aceton-dikarbonsav-dimetilésztert, a 4-8. frakciók pedig 4,1 g N-(2-hidro x i - e t i 1 ) - 3 -karbometoxi-pirrol-2-ece tsav-metilésztert tartalmaznak (IV általános képletű vegyület, ahol R1 ~H). Éter és hexán elegyéből végzett átkristályosítás után a termék olvadáspontja 52-54 °C. 2. példa 4,1 g N-(2-hidroxi-etil)-3-karbometoxi-pirrol-2- -ecetsav-metilészter 35 ml vízmentes diklórmetánnal készült oldatát lehűtjük — 10°C-ra, majd hozzáadunk 2,65 ml trietilamint. A kapott elegyhez hozzácsepegtetünk 1,46 ml metán-szulfonilkloridot, ügyelve, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne emelkedjék -10 — 5 °C fölé. A reakció lefolyását vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel követjük kloroform és aceton 90 : 10 arányú elegyét használva. Amikor úgy találjuk, hogy a reakció teljesen lejátszódott, ami körülbelül 30 perccel a metán-szulfonilklorid adagolásának befejezése után következik be, lassan 10 ml vizet adunk az elegyhez. A szerves fázist elkülönítjük, 3 x 30 ml vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot diklórmetán és hexán elegyéből átkristályosítva 4,75 g (77,7%) N-(2- - m e z i 1 o x i - e til)-3-karb ometoxi-pirrol-2-e ce tsav-metilésztert kapunk (V általános képletű vegyület, ahol R = -H). O.p.: 99-101 °C. 3. példa 785 mg N-(2-meziloxi-etil)-3-karbometoxi-pirrol-2-ecetsav-metilészter és 1,83 g nátriumjodid 10 ml acetonitrillel készült oldatát visszafolyatás mellett egy órán át forraljuk. A lehűtött reakcióelegyet szárazra pároljuk csökkentett nyomáson és a maradékot vízzel eldörzsöljük. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük és levegőn szárítjuk. 840 mg (97%) N-(2- - jód-e til)-3-karbo me toxi-pirrol-2-ecetsav-metilésztert kapunk (VI általános képletű vegyület, ahol R = —H). Olvadáspont: 137-138 °C. 4. példa 1 g N-(2-jód-etil)-3-karbometoxi-pirrol-2-ecetsav-metilészter 5 ml vízmentes dimetilformamiddal készült oldatát nitrogénatmoszférában elkeverjük 137 mg 50%-os nátriumhidrid ásványi olajos oldattal. A reakcióelegyet 30 percen át szobahőmérsékleten tartjuk, majd 100 ml vizet adunk hozzá. A kapott terméket 3 x 50 ml etilacetáttal extraháljuk, az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. 20 g szilikagélen végzett kromatografálással, hexán és etilacetát 4 :1 arányú elegyével eluálva a kapott terméket 500 mg (80%) l,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-a]pirrol-l,7-dikarbonsav- dimetilésztert kapunk (VII általános képletű vegyület, ahol R = -H). Olvadáspont: 70-71 °C. 1,80 g 1,2-dihidro-3H-pirrolo[ 1,2-a]pirrol-l ,7-dikarbonsav- dimetilészter 20 ml metanollal készült oldatához hozzáadjuk 4,48 g káliumhidroxid 20 ml vízzel készült oldatát és a kapott reakcióelegyet 6 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Az oldatot hűtés után szárazra pároljuk és a maradékot 50 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal kezeljük. A kapott oldatot megsavanyítjuk 6 n vizes sósav-oldattal és 3 x 50 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat magnéziumszulfát felett 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
