175301. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-helyettesített 1,2-dihidto-3H-pirrolo [1,2a]pirrol- 1-karbonsav-származék előállítására
175301 12 ban. Az adagolás tipikusan a gyógyászatiig aktív vegyiiletet és egy vagy több gyógyszerészeti vivőanyagot vagy segédanyagot tartalmazó készítmények formájában történik. Az adagolásra alkalmas gyógyszerkészítmények orális tabletták, vaginális vagy uterinális tabletták, vagy kúpok, pirulák, kapszulák, folyékony oldatok, szuszpenziók stb. formájában kerülhetnek kiszerelésre, előnyösen egység dózis formában, ami megkönnyíti, hogy pontos adagokat juttassunk a beteg szervezetébe. A szokásos, nem toxikus vivőanyagok közé tartoznak például a gyógyszerészeti tisztaságú mannit, laktóz, keményítő, magnéziumsztearát, nátrium-szaccharin, talkum, cellulóz, glükóz, zselatin, szaccharóz, magnéziumkarbonát. A találmány szerinti hatóanyagok például polialkilén-glikolok, így polipropilén-glikol vivőanyagok felhasználásával szerelhetők ki kúpokká. A folyékony formájában adagolható készítményeket például úgy állíthatjuk elő, hogy egy hatóanyagot és adott esetben egy gyógyszerészeti adalékanyagot valamely vivőanyagban feloldunk vagy diszpergálunk. A vivőanyag lehet például víz, vizes só-oldat, vizes dextróz-oldat, glicerol, etanol. Kívánt esetben az adagolni kívánt gyógyászati készítmények kis mennyiségű nem toxikus segédanyagot, így nedvesítő vagy emulgeáló szereket, puffereket, például nátriumacetátot, szorbitán-monolaurátot, tiretanolamin-oleátot is tartalmazhatnak. A dózisformák ismert módszerekkel készülnek, amelyek a területen jártas szakember számára nyilvánvalóak. Ilyen módszerek leírása található meg például a következő irodalmi helyen: Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 14. kiadás, 1970. A készítmények vagy azok adagolásra szánt kiszerelési formái minden esetben olyan mennyiségben tartalmazzák a hatóanyagot, amelyben az alkalmasnak bizonyul a szülés megindulásának eltolására vagy a szülés elnyújtására, ha a méhösszehúzódások már megkezdődtek. Az adagolás általában 0,5- —25 mg/testsúly kg napi dózisban történik. A kezelést végezhetjük napi egy dózissal vagy több, legfeljebb három vagy négy kisebb dózissal, amelyeket a nap folyamán, elosztva adagolunk. Az adagolt hatóanyagmennyiség természetszerűen a hatóanyagként használt vegyület aktivitásának függvénye. Találmányunk további részleteit a következő referenciapéldával és kiviteli példákkal szemléltetjük, a korlátozás szándéka nélkül. A példákat úgy építettük fel, hogy egy-egy példában ismertetett eljárást szükség esetén ismételten végrehajtunk,-hogy további példákban felhasználható anyagokat állítsunk elő. Azokat a reakciókat, amelyekkel kapcsolatban nem adunk meg hőmérsékletet, szobahőmérsékleten hajtjuk végre (20—30 °C). A folyadékokkal kapcsolatban megadott keverési arányok mindig térfogatarányok. Referenciapélda 23 g 4-klór-tiofén-2-karbonsav (J. Iriarte et al., J. Heterocyclic Chem. 13, 393) és 80 ml tionilklorid elegyét visszafolyatás mellett, vízmentes körülmények között 4 órán át melegítjük. A tionilklorid feleslegét eltávolítjuk és a maradékot csökkentett 1 1 nyomáson ledesztilláljuk (6Ü°C/2 Hgmm). 18 g 4- -klór-tiofén-2-karbonsav-kloridot kapunk. 10,5 g 4-klór-tiofén-2-karbonsav-klorid 500 ml vízmentes benzollal készült oldatát jeges vízfürdőn hütjük és lassan, 30 perc alatt dimetilamint buborékoltatunk át az oldaton. A jeges vízfürdőt eltávolítjuk, a dimetilamin átáramoltatását további 15 percen át folytatva. A reakcióelegyet ezután 100 ml 10%-os nátriumklorid-oldattal hígítjuk és 5 percen át szobahőmérsékleten keverjük, a szerves fázist elválasztjuk, 10%-os vizes sósav-oldattal, majd telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és végül telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. N,N-dimetil-4-klór-tiofén-2-karboxamidot kapunk. A következő táblázatban megadott tiofén- és furán-2-karbonsavak (I) a fenti eljárással analóg módon alakíthatók át a megfelelő N,N-dimetil-amidokká (II). I II tiofén-2-karbonsav N,N-dimetil-tiofén-2--karboxamid furán-2-karbonsav N,N-dimetil-furán-2--karboxamid 3-metil-tiofén-2--karbonsav N,N-dimetil-3-metil-tiofén-2-karboxamid 4-metil-tiofén-2--karbonsav N,N-dimetil-4-metü-tiofén-2-karboxamid 5-metil-tiofén-2--karbonsav N,N-dimetil-5-metil-tiofén-2-karboxamid 5-klór-tiofén-2--karbonsav N,N-dimetil-5-klór-tiofén-2-karboxamid 3-bróm-tiofén-2--karbonsav N,N-dimetil-3-bróm-tiofén-2-karboxamid 4-bróm-tiofén-2--karbonsav N,N-dimetil-4-bróm-tiofén-2-karboxamid 5-bróm-tiofén-2--karbonsav N,N-dimetil-5-bróm-tiofén-2-karboxamid 3-metil-furán-2--karbonsav N,N-dimetil-3-metil-furán-2-karboxamid 4-metil-furán-2--karbonsav N,N-dimetil-4-metil-furán-2--karboxamid 5-metil-furán-2--karbonsav N,N-dimetil-5-metil-furán-2--karboxamid 3-klór-furán-2--karbonsav N,N-dimetil-3-klór-furán-2--karboxamid 4-klór-furán-2--karbonsav N,N-dimetil-4-klór-furán-.-2-karboxamid 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
