175289. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aminobenzocikloheptén-származékok előállítására
15 175289 16 C) lépés: 1- és 3-Klór-5-oxo-8,9-dihidro-[5H]-benzocikloheptén keverékének előállítása Az előző lépésben kapott keverékből 465 g 5 liter formaldehiddel készült oldatához 459 g lítium-karbonátot és 459 g litium-bromidot adunk, majd az így kapott oldatot 110°C-on 2,5 órán át hevít - jük, ezután lehűtjük, szűrjük és a szűrletet metilén-kloriddal hígítjuk. Az így kapott oldatot ezt követően sós vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószereket lehajtjuk, amikor is 397 g nyers terméket kapunk, amelyet a következő lépésben közvetlenül felhasználunk. D) lépés: 1- és 3-Klór-5-oxo-7-metilamino-6,7,8,9- -tetrahidro-[ 5H]-benzocikloheptén keverékének előállítása A C) lépésben kapott termékből 100 g, 500 ml etanol és 200 ml telített etanolos monometil-amin-oldat keverékét 2 órán át keverjük, majd az oldószert lehajtjuk, a maradékot pedig 1 liter etil-acetáttal felvesszük. A kapott oldatot 1 n sósavoldattal extraháljuk, az extraktumot nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk és ezután etil-acetáttal extraháljuk. A kapott extraktumot sós vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. Így 67,2 g mennyiségben olajos csapadék formájában nyers termékként a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelyet közvetlenül felhasználunk a következő lépésben. E) lépés: 1- és 3-Klór-5-hidroxi-7-metilamino-6,7,8,9- -tetrahidro-[ 5H]-benzocikloheptén előállítása A D) lépésben kapott termékből 67,2 g 2 liter etanollal készült oldatához 67,2 g nátrium-bór-hidrid 800 ml vízzel készült oldatát adjuk, majd a kapott reakcióelegyet 20 °C-on 4 órán át keverjük és ezután 2 liter etil-acetátot adunk hozzá. Ezután a vizes fázist dekantálás útján elválasztjuk, a szerves fázist pedig először 1 Üter térfogatra betöményítjük, majd 2 n sósavoldattal extraháljuk. Az extraktumot meglúgosítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot bepároljuk, a maradékot pedig szilikagélen kromatografáljuk eluálószerként etil-acetát, metanol és trietil-amin 8:1:1 arányú elegyét használva, amikor is 41,5 g mennyiségben a várt termékkeveréket kapjuk, amelyet közvetlenül felhasználunk a példa bevezető részében ismertetett reakcióban. 11. példa 4-Klór-7-metilamino-6,7-dihidro-[5H]-benzocikloheptén-hidroklorid 14 g l-klór-5-hidroxi-7-metilamino-6,7:8,9-tetrahidro-[5H]-benzocikloheptént feloldunk 280 ml hexametil-foszforsav-triamidban, majd a kapott oldatot 220 °C-on tartjuk 50 percen át. A reakcióelegyet ezután 50 ml-re betöményítjük, majd lehűtjük, 500 ml vizet és jeget adunk hozzá, ezután pH-ját tömény ammónium-hidroxid-oldat adagolása útján 10-re beállítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk eluálószerként először etil-acetátot, majd pedig etil-acetát, metanol és trietil-amin 95:5:10 arányú elegyét használva. így szabad bázis formájában 2,2 g cím szerinti vegyületet kapunk. A szabad bázisból 2,19 g-ot feloldunk 260 ml dietiléterben, a kapott oldathoz 2 ml hidrogénkloriddal telített dietüétert adunk, a kivált hidrokloridsót vákuumban kiszűqük és végül metanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk. így 2,1 g mennyiségben a 228 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési alapján: eredmények a C12 H1 s Cl2 N képlet számított: C =59,02%, H =6,19%, Cl = 29,04%, N =5,73%, talált: C =58,9%, H =6,3%, Cl = 28,7%, N = 5,7%. A kiindulási vegyületként használt l-klór-5-hidroxi-7-metilamino-6,7,8,9-tetrahidro-[5H]-benzocikloheptént a 10. példában ismertetett módon állítjuk elő, azonban az A) lépésben a klórozást 0 °C-on végezzük, amikor is az 1-klór-izomert kapjuk. A szintézis lépéseinek sorrendje egyébként azonos. 12. példa 7-Etilamino-6,7-dihidro-[5H]-benzocikloheptén-hidroklorid Visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 46 ml dioxánban feloldunk 2,3 g 7-etilamino-5a-hidroxi-6,7,8,9-tetrahidro-[5H]-benzocikloheptént, majd a kapott oldathoz 4,6 ml 18 n kénsavoldatot adunk. A reakcióelegyet ezután visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk, majd 15 ml térfogatra betöményítjük, lehűtjük, 100 ml jéghideg vizet és tömény ammónium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután metilén-kloriddal extraháljuk, az extraktumot pedig vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. így 1,85 g mennyiségben szabad bázis formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. A szabad bázist feloldjuk 5 ml hidrogén-kloriddal telített etil-acetátban, majd a kivált hidrokloridsót vákuumban kiszűrjük és metanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk. így 1,7 g mennyiségben a 180 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a Cl3Hi8ClN képlet alapján: számított: C =69,78%, H =8,11%, a = 15,85%, N =6,26%, talált: C =69,8%, H =8,3%, a = 15,9%, N =6,2%. 5 10 IS 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
