175289. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aminobenzocikloheptén-származékok előállítására
13 175289 14 toluolt adagolunk) adunk, majd a kapott reakcióelegyet közömbös gázatmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával 2,5 órán át forraljuk és ezután legfeljebb 15 °C hőmérsékletre visszahűtjük, 200 ml telített vizes ammónium-kloridot adunk hozzá, szűrjük és etil-acetáttal extraháljuk. A kapott szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk eluálószerként egymásután benzol és etil-acetát 9 :1 elegyét, benzol, etil-acetát és trietil-amin 2:8:1 arányú elegyét, valamint kloroform, metanol és trietil-amin 95 : 5 : 10 arányú elegyét használva. így 8,7 g mennyiségben a kívánt kiindulási anyagot kapjuk a kétféle 5-helyzetű izomer elegyének formájában. 4-klór-izomerek keveréke formájában. Az izomereket egymástól szilikagélen végzett kromatografálás útján választjuk el, éspedig etil-acetát, metanol és trietil-amin 95 : 5 :1 arányú elegyét használva. így 5 8,7 g 4-klór-izomert és 2,5 g 2-klór-izomert kapunk. Az izomerek hidrokloridsóit dietiléterben hidrogén-klorid telített dietiláteres oldatának adagolása útján állítjuk elő, amikor is 1,5 g mennyiségben a 10 2-klór-izomer 195 °C olvadáspontú (izopropanolból végzett átkristályosítás után) hidrokloridsóját és 9,6 g mennyiségben a 4-klór-izomer 225 °C olvadáspontú hidrokloridsóját kapjuk. 15 Elemzési eredmények a CuHnClN képletre (2-klór-izomer). 9. példa 7-Metilamino-5-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-[5H]-benzocikloheptén-hidroklorid számított: 20 talált: C = 59,03%, Cl = 29,04%, C =59,1%, Cl = 29,2%, H =6,19%, N =5,74%. H =6,4%, N = 5,7%. A 8. példában köztitermékként előállított 7-metilamino-9-fenil-6,7-dihidro-[5H]-benzociklohepténből 2,47 g, 130 ml etanol és a 2. példában említett minőségű szénhordozós palládiumkatalizátorból 3,67 g keverékét hidrogéngáz-atmoszférában tartjuk addig, míg az abszorpció befejeződik. Ekkor a reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk eluálószerként benzol, etil-acetát és trietil-amin elegyét használva (az oldószerek aránya 4:6:1), amikor is szabad bázis formájában 1,82g cím szerinti vegyületet kapunk. A szabad bázist feloldjuk 250 ml dietiléterben, majd a kapott oldathoz hidrogén-klorid telített dietiléteres oldatát adjuk, a kivált kristályokat kiszűrjük és végül izopropanolból átkristályosítjuk. így 1,35 g mennyiségben a 265 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C18H22C1N képlet alapján: számított: C =75,10%, H = 7,70%, Cl = 12,31%, N = 4,86%, talált: C = 75,0%, H = 7,9%, Cl = 12,5%, N =4,6%. 10. példa 2- és 4-Klór-7-metilamino-6,7-dihidro-[5H]-benzocikloheptén hidrokloridja 1- és 3-klór-5-hidroxi-7-metilamino-6,7,8,9-tetrahidro-[5H]-benzocikloheptén keverékéből 41,5 g és 800 ml 2 n sósavoldat elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 24 órán át forraljuk, majd lehűtjük, etil-acetáttal mossuk, meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A kapott extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk eluálószerként etil-acetát, metanol és trietil-amin 8:2:1 arányú elegyét használva, amikor is szabad bázis formájában 14,1 g cím szerinti vegyületet kapunk a 2-klór- és A kiindulási anyagként használt, 1- és 3-klór-5- -hidroxí-7-metilamino-6,7,8,9-tetrahidro-[5H]-benzo- 25 cikloheptén keverékét az alábbi módon állítjuk elő: A) lépés: 1- és 3-Klór-benzocikloheptanon- 30 keverékének előállítása 400 g benzocikloheptanont feloldunk 1600 ml 1,1,2,2-tetraklóretánban, majd a kapott oldathoz 0 °C-on 20 perc leforgása alatt 797 g alumínium- 35 -kloridot, ezután pedig 20 °C-on 5,5 óra leforgása alatt 166 ml kondenzált elemi klórt adunk. A kapott reakcióelegyet 20-25 °C-on egy éjszakán át állni hagyjuk, majd 17 °C-on lassan víz, jég és sósav keverékébe öntjük. A kapott elegyet metilén- 40 -kloriddal extraháljuk, az extraktumot pedig először sósavval, majd vízzel és nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk eluálószerként benzolt használva, amikor is az előállítani 45 kívánt izomerkeverékből 217 g-ot kapunk. A terméket közvetlenül felhasználjuk a következő lépésben. B) lépés: 50 1- és 3-Klór-6-bróm-benzocikloheptanon keverékének előállítása 656 g réz(lI)-bromid és 3200 ml etil-acetát keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 45 percen 55 át forraljuk, majd fonalás közben a keverékhez 1 óra leforgása alatt hozzáadjuk az A) lépésben kapott izomerkeverékből 328 g 1600 ml kloroformmal készült oldatát, a reakcióelegyet ezután visszafolyató hűtő alkalmazásával további 3 órán át forraljuk, 60 mialatt még további 151 g réz(II>bromidot adagolunk. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük, a szűrletet pedig sós vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert lehajtjuk. 465 g nyers terméket kapunk, amelyet a következő lépésben közvetlenül felhasz- 65 nálunk. 7
