175278. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(tetrazol-5' -il)15- szubsztituált-1-nor kis omega-pentanor-prosztaglandinok előállítására
13 175278 14 vagy szubsztituált benzoilcsoportok, ahol a szubsztituens halogénatom, trifluormetil-, rövidszénláncú alkoxi-, fenil- vagy formilcsoport. Ezek az észterek ugyancsak mutatják azon prosztaglandin-analógok biológiai hatását, amelyekből levezethetők. A Ci 5-ön (3-hidroxil-csoportot és egy rövidszénláncú alkilszubsztituenst viselő prosztaglandin-analógok biológiai hatása hasonló az epimerjeik hatásához. Néhány esetben azonban ezen vegyületek hatásának szelektivitása, például a 15-epi-16-(m-tolil)-PGE2-analóg gyomorfekélygátló hatása nagyobb, mint az epimeijéé. A fent leírt célokra használható, gyógyászatilag elfogadható sók gyógyászatilag elfogadható fém-kationokat, mint például ammonium-, amin- vagy kvaterner ammónium-kationokat tartalmaznak. Különösen előnyösek az alkálifémek, például lítium, nátrium és kálium, az alkáliföldfémek, például magnézium és kalcium kationjai, de egyéb fémek, például az alumínium, cink és a vas kationjai ugyancsak beletartoznak a találmány körébe. A gyógyászatilag elfogadható amin-kationok primer, szekunder vagy tercier aminokból vezethetők le. Alkalmas aminok például a metilamin, dimetil-amin, trietil-amin, etil-amin, dibutil-amin, triizopropil-amin, N-metil-hexil-amin, decil-amin, dodecil-amin, allil-amin, krotil-amin, ciklopentil-amin, diciklohexil-amin. benzil-amin, dibenzil-amin, a-fenil-etil-amin, 0-fenil-etil-amin. etilén-diamin, dietilén-triamin és hasonló, legfeljebb 18 szénatomot tartalmazó alifás, cikloalifás és aril-alifás aminok, valamint heterociklusos aminok, például piperidin, morfolin, pirrolidin, piperazin és ezek rövidszénláncú alkil-származékai, például 1-metil-pirrolidin, 1,4-dimetil-piperazin, 2-metil-piperidin és hasonlók, továbbá a vízben való oldódást elősegítő vagy hidrofil csoportokat tartalmazó aminok, például mono-, di- és trietanol-amin, etil-dietanol-amin, N-butil-etanolamin, 2-amino-l-butanol, 2-amino-2- -etil-1,3-propán-diói, 2-amino-2-metil-l-propanol, trisz-(hidroximetil)-amino-metán, N-fenil-etanolamin, N-( p-tercier-amil-fenil)-dietanol-amin, galaktamin, N-metil-glukamin, N-metil-glükózamin, efedrin, fenil-efrin, epinefrin, prokain és hasonlók. A gyógyászatilag elfogadható, alkalmas kvaterner ammónium-kationok például a tetrametil-ammónium-, tetraetil-ammónium-, benzil-trimetil-ammónium-, fenil-trietil-ammónium- és a hasonló ionok. Sokféle gyógyszerkészítmény formájában használhatjuk a találmány szerinti új vegyületeket, ezek az adott vegyületet vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák, és adagolásuk a természetes prosztaglandinok adagolásához hasonlóan többféle úton, például intravénás, orális vagy helyi jelleggel, beleértve az aeroszolos, intravaginális és intranazális utat is, történhet. Bronchustágítás vagy nazális hatás kifejtésére egy dózisonként 300-500 pg 2-(tetrazol-5’-il)-16- -aril-9-oxo-15a-hidroxi-1 -nor-co- tetranor-proszt-13- -transz-ént vagy -proszta-5-císz,13-transz-diént vizes-alkoholos oldatban, töltőanyagként pedig fluorozott szénhidrogéneket tartalmazó aeroszol alkalmas. Az E0-, a 13,14-dihidro-E2- és az Fß-sorozathoz tartozó prosztaglandinokkal analóg, a jelen találmány szerinti 16-aril-szubsztituált-w-tetranor-származékok hatékony vérnyomáscsökkentő szerek. Magas vérnyomás kezelésére ezeket 0,5-10 pg/kg-os dózisban, intravénás injekció formájában, vagy előnyösen kapszulában vagy tabletta formájában, 0,005—0,5 mg/kg/nap dózisban adagoljuk. A találmány szerinti 15-oxo-16-arilszubsztituált-w-tetranor- prosztaglandin-analógok és a 15-epi-15- -aril-szubsztituált-w-tetranor- prosztaglandin-analógok hatékony gyomorfekélyellenes szerek. Gyomorfekély kezelésére 0,005—0,5 mg/kg/nap dózisban, kapszulában vagy tabletta formájában adhatjuk őket. Fenti bármely gyógyszerforma, vagy a számos egyéb lehetséges forma elkészítéséhez különféle semleges hígítószereket, kötőanyagokat vagy vivőanyagokat használhatunk. Ilyen anyagok például a víz, etanol, a zselatinok, laktóz, a keményítők, magnézium-sztearát, talkum, növényi olajok, benzil-al koholok, gyanták, polialkilén-glikolok, vazelin, koleszterin és más ismert, gyógyszerek készítésénél használatos vivőanyagok. Szükség esetén ezekben a gyógyszerkompozíciókban segédanyagok, mint például tartósítószerek, nedvesítőszerek, stabilizálószerek, vagy egyéb gyógyhatású anyagok, mint például antibiotikumok is lehetnek. A következőkben a találmány szerinti eljárást, a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül, példákkal szemléltetjük. A példákban szereplő hőmérséklet-értékeket Celsius-fokban adjuk meg, és valamennyi olvadáspont- és forráspont-érték korrigálatlan. 1. példa (2-Oxo-3-fenil-propán)-foszfonsav-dimetil-észter Száraz nitrogénatmoszférában 6,2 g (50 millimól) metánfoszfonsav-dimetilészter (Aldrich) 125 ml száraz tetrahidro-furánnal készült oldatát -78 °C-ra hűtjük. 18 perc alatt, olyan sebességgel csepegtetünk a kevert foszfonsavészter-oldathoz 21 ml 2,37 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot (Alfa Inorganics, Inc.), hogy a reakcióelegy hőmérséklete eközben ne haladja meg a —65 C-os értéket. További 5 perces, -78 °C-on végzett kevertetés után olyan sebességgel csepegtetünk hozzá 7,5 g (50 millimól) fenilecetsav-metilésztert, hogy a reakcióelegy hőmérséklete -70 °C alatt maradjon (20 perc). 3,5 órán át -78 °C-on tartjuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni a reakcíóelegyet, 6 ml ecetsav hozzáadásával semlegesítjük, majd az oldószereket forgó rendszerű bepárló készüléken ledesztilláljuk, az ily módon nyert desztillációs maradék fehér színű gélszerű anyag. Ezt 75 ml vízben felvesszük, 3x100 ml kloroformmal kirázzuk a vizes fázist, 50 ml vízzel visszarázzuk az egyesített szerves részeket, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vízsugárszivattyú segítségével csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószert. Desztilláljuk a nyers maradékot, ily módon 3,5 g (29%) (2-oxo-3-fenil-propil)-foszfonsav-dimetil-észtert (forráspont: 134-135 °C, <0,1 torr) nyerünk. Az NMR spektrumban a következő jeleket találjuk: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
