175278. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(tetrazol-5' -il)15- szubsztituált-1-nor kis omega-pentanor-prosztaglandinok előállítására
15 175278 16 5 = 3,7 dublett (J = 11,5 cps, 6H) (CH30)2-P(=0)-, 5 = 3,37 triple« (2H): CH3 -0-CH2-CH2-, 5=3,28 szingulett (3H) CH3-0-CH2-, 5=3,14 dublett (J = 23 cps, 2H) -C(=0)-CH2 -P(=0)-, 5=3,9 szingulett (2H) -CH2 -G(=0)- és 5 = 7,2 széles szingulett (6H) c6h5-. 2. példa 40-[ 3’-Oxo-4’-fenil-l’-transz-buten-1 ’-il]-2-oxo-perhidro-cisz-ciklopenta[b]furán (.XIII) A módszer: Száraz nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten 1,21 g (28,6 millimól) 57%-os nátrium-hidriddel kezeljük 6,93 g (28,6 millimól) (2-oxo-4-fenil-propil)-foszfonsav-dimetil-észter 420 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készült oldatát. 60 percig tartó kevertetés után az ismert 40-formil-perhidro-cisz-ciklopenta[b]furán-2-on (XII) 50 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készült oldatát adjuk az elegyhez. 95 perc eltelte után 4,2 ml jégecet hozzáadásával a reakciót befagyasztjuk, szűrjük a reakcióelegyet, ledesztilláljuk az oldószereket, és 250 ml etil-acetátban felvesszük a maradékot. 2x100 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, 1x150 ml vízzel, majd 1 x 150 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton megszárítjuk az etil-acetátos oldatot, majd ledesztilláljuk az oldószert. Oszlop-kromatográfiás (Baker-féle szilikagél, 60-200 mesh szemcseméret) tisztítás után 2,51 g 4ß - [ 3'-oxo-4’-feml 1 ’-transz-buten-l’-il]- 2-oxo-perhidro-cisz-ciklopenta[b]furánt (XIII) nyerünk, olvadáspontja: 52-56 °C, [öÍds=35,0° (c = 0,8, CHClj). Az NMR-spektrumban a következő jeleket találjuk (oldószer: CDC13): 5-6,80 dublettek dublettje (1H, J = 7,16 cps) és 5=6,27 dublett (1H, J = 16 cps) : olefines protonok, 5=7,26 széles szingulett (5H): C6Hs -CH2—C(=0)—, 5=3,82 szingulett (2H): C6Hs-CH2-C(=0)- és 5=4,78-5,18 (1H) és 5 = 1,2-2,8 (8H) multiplettek a többi protonra. B módszer: 6,93 g (28,6 millimól) (2-oxo-3-fenil-propil)-foszfonsav-dimetil-észter 200 ml dimetoxi-etánnal készült, 0 °C-ra nűtött oldatához 28 ml 1,0 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot adunk. 5 percen át kevertetjük az oldatot, majd hozzáadunk 3,85 g (25 millimól) XII képletű aldehidet. Szobahőmérsékletre melegítjük az elegyet, 2 órán át kevertetjük, majd jégecet hozzáadásával befagyasztjuk a reakciót. Betöményítjük a reakcióelegyet, és metilén-kloridban felvesszük a maradékot. Telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, vízzel, majd telített natriumklorid-oidattal mossuk a szerves fázist, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és betöményítjük. A nyerstermék oszlop-kromatográfiás tisztítása útján a kívánt 4/3-[3’-oxo-4’-fenil-l’-transz--butén-l’-il]- 2-oxo-perhidro-cisz-ciklopenta[b]furánt (XIII) nyerjük. 3. példa 4j3-[3’a-Hidroxi-4’-fenil-1 ’-transz-buten-1 ’-il ]-2-oxo-perhidro-ász-ciklopenta[b]furán (XIV) és 4ß-[3'j3-hidroxi-4'-fenil-l'-transz-buten-l’-il]-2-oxo-perhidro-cisz-ciklopenta[b]furán (epi-XIV) 9,35 ml 1,0 mólos lítium-trietil-bórhidrid-oidatot csepegtetünk száraz nitrogénatmoszférába , -78 C-on 2,5 g (9,25 millimól) 4j3-(3’-oxo-4’-fenil-r-transz-buten-l’-il)- 2-oxo-perhidro-cisz-ciklopenta[bjfurán (XIII) 30 ml száraz tetrahidro-furánnal készült oldatához. 30 percen át —78 °C-on kevertetjük az elegyet, majd hozzáadunk 20 ml ecetsav-víz elegyet (40 :60). Miután a reakcióelegy szobahőmérsékletre melegedett, 40 ml vizet adunk hozzá, és 3 x 50 ml metilénkloriddal kirázzuk. 2 x 5 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk a szerves fázist, és vízsugárszivattyúval csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószert. Szilikagélen (Baker „Analyzed” Reagent, szemcseméret: 60—200 mesh) osziopkromatografálva, eluálószerként ciklohexánt és étert használva tisztítjuk az ily módon nyert olajos maradékot. A kevésbé poláros szennyezések kinyerése után egy 365 mg 40-[3’a-hidroxi-4’-fenil-1’-transz-buten-l’-ilj- 2-oxo-perhidro-cisz-ciklopenta[b]furánt (XIV) tartalmazó frakciót, a XIV és epi—XIV keverékét tartalmazó, 578 mg súlyú frakciót és végül a 4ß-[3’ß-hidroxi-4’-fenil-l’-transz-buten-l’-il]- 2-oxo-perhidro-cisz-ciklopenta[b]furánt (epi -XIV) tartalmazó frakciót (489 mg) nyerjük. XIV optikai forgatóképessége: [a]oS = 6,623° (c = l,0, CHC’l3), az epi-XIV megfelelő értéke: [afô5 = 24,305° (c = 1,69, CHC13). A 4—12., 26., 29—32. és 38. példában leírt módszerekkel az epi-XIV szintén átalakítható az alsó indexben 2-es, 1-es és 0 jelzésű, E, Fa és Fß sorozathoz tartozó prosztaglandinok, valamint az ugyanitt 2-es jelzésű, ugyanilyen sorozathoz tartozó prosztaglandinok 13,14-dihidro-származékai 15-epivagy 15-keto-2-(tetrazol-5’-il)-16-fenil-l- nor-co-tetranor-analógjaivá. 4. példa 4/3-[3’a-(Tetrahidro-piran-2”-il-oxi)-4’-fenil-1 ’-transz-buten-1 ’-il]-2-oxo-perhidro-cisz-ciklopenta[b]furán (XV) 805 mg (2,96 mmól) 4/3-[3’a-hidroxi-4’-fenil-l’-transz- buten-1 ’-il]-2-oxo-perhidro-cisz-ciklopenta[bjfurán (XIV) és 0,735 ml 2,3-dihidro-pirán 20 ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldatához száraz nitrogénatmoszférában, 0 °C-on 35,3 mg p-toluol-szulfonsav-monohidrátot adunk. 3 percig kevertetjuk az elegyet, utána 150 ml éterben felvesszük, 2x100 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, majd 1x100 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk, és nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az ol-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
