175278. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(tetrazol-5' -il)15- szubsztituált-1-nor kis omega-pentanor-prosztaglandinok előállítására
5 175278 6 A találmány szerinti új vegyületek közül különösen előnyösek a következők: 2-(tetrazol-5’-il)-l 6-(m-tolil)-9,l 5-dioxo-l - -nor-otetranor-proszta-5-cisz, 13-transz-dién, 2-(tetrazol-5 ’-il)-16-fenil-9,15 -dioxo-1 -nor-cj-tetranor-proszta-5-cisz, 13-transz-dién, 2-(tetrazol-5’-il)-l 6-fenil-9,l 5-dioxo-l -nor-Gj-tetranor-prosztán, 2-tetrazol-5’-il)-l 6-fenil-9,l 5-dioxo-l-nor-otetranor-proszt-13-transz-én, 2-(tetrazol-5’-il)-l 6-(m-tolil)-9,15-dioxo-l-nor-Gj-tetranor-proszt-5-cisz-én, 2-(tetrazol-5 ’-il)-16-(m-tolil)-9a-hidroxi-15-oxo-l -nor-Gj-tetranor-proszta-5-cisz, 13-transz-dién, 2-(tetrazol-5 ’-il)-16-(m-tolil)-9a-hidroxi-15-oxo-l -nor-w-tetranor-proszt-5-cisz-én, 2-(tetrazol-5 ’-il)-16-( 5 ’ ’-fenil-a-tienil)-9-oxo-15a-hidroxi-1 -nor-cj-tetranor-proszta-5-cisz,l 3-transz-dién, 2-(tetrazol-5 ’-il)-16-(—)-metil-16-fenil-9-oxo-15 a-hidroxi-1 -nor-Gj-tetranor-proszta-5-cisz, 13-transz-dién, 2-(tetrazol-5’-il)-l 6-(4-)-metil-l 6-fenil-9-oxo-15a-hidroxi-l -nor-oj-tetranor proszta-5-cisz, 13-transz-dién, (±)-2-(tetrazol-5 ’-il)-l ó-(/3-naftil)-9-oxo-16a-hidroxi-1 -nor-Gj-tetranor-proszta-5-cisz, 13-transz-dién, (±)-2-(tetrazol-5 ’-il)-16-(/3-naftil)-9-oxo-15/3- -hidroxi-l-nor-Gj-tetranor-proszta-5-cisz, 13-transz-dién, 2-(tetrazol-5 ’-il)-16-fenil-9-oxo-15a-hidroxi-1 -ncr-o;-tetranor-prosztán, 2-(tetrazol-5’-il)-l 6-(m-tolil)-9-oxo-l 5a-hidroxi-l-nor-co-tetranor-proszta-5cisz,l 3-transz-dién, valamint ezek magnézium-sói. A találmány szerinti eljáráshoz szükséges intermedierek a következők: A III általános képletű, ahol M, W, Z, Ar és R jelentése a fent megadott és R1 tetrahidropiran-2-il- vagy dimetil-tercier-butil-szilil-csoport, köztitermékek és ezeknek a C15-ös aszimmetriacentrum szerinti epimeijei. A XI általános képletű, ahol az Rí 1-8 szénatomszámú alkilcsoport, legfeljebb 9 szénatomot tartalmazó fenil-alkil-csoport, fenil-, tolil-, p-bifenilil- vagy a- vagy /3-naftil-csoport, vegyületek. A találmány szerinti intermedierek előállítására úgy járunk el, hogy - amint ezt az A reakcióegyenlet szemlélteti — első lépésként a XII képletű ismert aldehidet [Corey and Ravindranathan, Tetrahedron Letters, (1971) 4753] egy megfelelő 3-keto-foszfonáttal kondenzáljuk, és így a XIII általános képletű enonhoz jutunk. A keto-foszfonátot általában a megfelelő karbonsavészter és valamely metánfoszfonsav-dialkilészter kondenzációjával állítjuk elő. Jelen esetben a kívánt metilésztert metánfoszfonsav-dimetilészterrel kondenzáljuk. Ezután cink-bórhidriddel, vagy valamely gátolt alkil-bórhidriddel, mint például lítium-trietil-bórhidriddel a XIV általános képletű enollá redukáljuk a XIII általános képletű enont. Ebben a reakcióban a két lehetséges epimer keveréke keletkezik, a további reakciók kiindulási anyagaként ezek bármelyikét használhatjuk. A XIV általános képletű vegyületet a C)5-ön a-helyzetű hidroxilcsoportot tartalmazó prosztaglandin-analógok előállítására használjuk, epimeijét pedig a Cj5-ön /3-hidroxil-csoportot tartalmazó analógokéra. Ezenkívül a C15-ös aszimmetriacentrum szerinti epimerek keveréke 15-keto-prosztaglandin-analógok előállítására használható fel. Oszlop-, preparatív vékonyréteg- vagy preparatív nagynyomású folyadék-kromatográfia segítségével szét lehet választani a hidrides redukcióban keletkezett epimereket. A redukciós reakció oldószerként általában étereket, mint például tetrahidro-furánt vagy 1,2-dimetoxi-etánt alkalmazunk. Hidrogénnel katalitikus úton a XVII általános képletű ketonná redukálhatjuk a XIII általános képletű vegyületet, a XVII általános képletű vegyületek alkalmas kiindulási anyagok a jelen találmány szerinti tetrazolil-13,14-dihidro-prosztaglandin-analógok előállítására. Akár valamely homogén fázisú katalizátor, mint például trisz-trifenil-foszfm-ródium-klorid, akár valamely heterogén fázisú katalizátor, mint például platina, palládium vagy ródium jelenlétében végezhetjük ezt a redukciót. Amint az alábbiakból kitűnik, nincs döntő jelentősége annak, hogy a reakciósor melyik fázisában végezzük ezt a redukciót. A XVIII általános képletű alkoholok előállítására a XIII általános képletű enonokat bórhidriddel redukáljuk, vagy alternatív módon, a XIV általános képletű enolokat a fent leírt körülmények között katalitikusán redukáljuk. A XIV általános képletű vegyietekből kiinduló és a XV általános képletű vegyietekhez vezető reakció a szabad hidroxilcsoportnak valamely savérzékeny védőcsoporttal való védése. E célra bármely, kellően savérzékeny csoport megfelel, a leghasználatosabb azonban a tetrahidro-piran-2-il- vagy a dimetil-tercier-butil-szilil-csoport, amelyeket dihidro-piránnal és egy savas katalizátorral, általában p-toluol-szulfonsawal vízmentes közegben történő kezeléssel, illetve dimetil-tercier-butil-szilil-kloriddal és imidazollal történő kezeléssel vihetünk be a molekiába. A XV általános képletű vegyietekből kiinduló és a XVI általános képletű vegyietekhez vezető reakcióban valamely alkalmas redukálószer, mint példái diizobutil-alumínium-hidrid segítségével, semleges oldószerben a XVI általános képletű félacetálokká alakítjuk a XV általános képletű laktonokat. Előnyösen alacsony hőmérsékleten, általában-60 -----70°C-on végezzük a reakciót. Ha nem játszódik le a kívántnál nagyobb mértékű redukció, akkor ennél magasabb hőmérsékleten is dolgozhatunk. Szükség esetén oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk a XVI általános képletű vegyieteket. Amint ezt az „A” reakcióegyenleten láthatjuk, a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
