175278. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(tetrazol-5' -il)15- szubsztituált-1-nor kis omega-pentanor-prosztaglandinok előállítására
7 175278 8 XV, illetve XVI általános képletű vegyületeket a fent leírt eljárással a XIX, illetve XX általános képletű vegyületekké lehet katalitikus úton redukálni. A XVII általános képletű vegyületekből a XX általános képletű vegyületekhez vezető reakciólépéseket a XII általános képletű vegyületeknek a XVI általános képletű vegyületekké való átalakításával azonos módon végezzük. A találmány szerinti új prosztaglandin analógok szintézisének további részét a „B” reakcióegyenletem feltüntetett módon végezzük el. A XVI általános képletű vegyületekből a XXI általános képletű vegyületekhez vezető reakció egy Wittig-kondenzáció, amelynek során dimetil-szulfoxidban, dimezil-nátrium jelenlétében 4-(tetrazol-5’-il)-butil-trifenil-foszfónium-bromiddal reagáltatjuk a XVI általános képletű félacetálokat. Ezután a fent leírt módon tisztítjuk a XXI általános képletű vegyületeket. A XXI általános képletű vegyületekből a XXII általános képletű vegyületekhez vezető reakciólépésben savval katalizált hidrolízis útján eltávolítjuk a védőcsoportot. A védőcsoport eltávolítása során a molekula többi részében károsodást nem okozó bármely savat használhatunk, leggyakrabban azonban 65%-os vizes ecetsavval végezzük ezt a reakciót. Alternatív módon, a dimetil-tercier-butil-szilil-csoport tetraalkil-ammónium-fluorid segítségével, valamely oldószerben, mint például tetrahidro-furánban távolítható el. Ezután a fent leírt módon tisztítjuk a terméket. A XXII általános képletű vegyületek az F2 «-sorozathoz tartozó 1 l-dezoxi-15-szubsztituált-co-pentanor-prosztaglandinok. A találmány szerinti, E2 -sorozathoz tartozó, tetrazolil-szubsztituenst tartalmazó prosztaglandin-analógokat (XXIV általános képletű vegyületek) a XXI általános képletű vegyületeknek a hidroxilcsoportokat oxidáló, de a kettőskötéseket meg nem támadó bármely ágenssel végzett oxidációja útján állítjuk elő. Általában előnyösen használhatjuk erre a célra a Jones-reagenst. Ezután a termék fent leírt módon történő tisztítása útján a XXIII általános képletű köztitermékekhez jutunk. A XXIII általános képletű köztitermékeket a XXI általános képletű vegyületekből a XXII általános képletű vegyületekhez vezető úton a találmány szerinti, az E2-sorozathoz tartozó prosztaglandin-analógokká (XXIV általános képletű vegyületek) alakíthatjuk. A XXIII általános képletű köztitermékeket ezenkívül nátrium-bórhidriddel is redukálhatjuk, ekkor a XXVI általános képletű vegyületekből és ezeknek a C9-es aszimmetriacentrum szerinti epimeijeiből álló keverék keletkezik, amelyből oszlop-, preparatív vékonyréteg- vagy preparatív nagynyomású folyadék-kromatográfiás szétválasztással nyerhetjük az egyes epimereket. Ez utóbbiak a XXI általános képletű vegyületekből a XXII általános képletű vegyületekhez vezető reakcióhoz hasonló módon a találmány szerinti, tetrazolil-szubsztituenst tartalmazó, az F2Ö és F2ß sorozathoz tartozó prosztaglandin-analógokká alakíthatók. A találmány szerinti, tetrazolil-szubsztituenst tartalmazó, F2 or és F2ß-sorbeli prosztaglandin analógokat alternatív módon, közvetlenül, a XXIV általános képletű vegyületek nátrium-bórhidriddel végzett redukciója útján is előállíthatjuk. Az ily módon nyert epimerkeveréket a XXVI általános képletű vegyületekre leírt módon bonthatjuk fel a tiszta PGF2a- és PGF2 ^-származékra. A „C” reakcióegyenleten mutatjuk be, hogy hogyan állíthatjuk elő a találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint a találmány szerinti, különböző helyen és mértékben redukált prosztaglandin analógokat, vagyis az alsó indexben 1-es és 0 jelzésű származékokat, illetve az ugyanitt 2-es jelzésű sorozat 13,14-dihidro-származékait. A XIII általános képletű vegyületekből a XXI általános képletű vegyületekhez vezető, fent részletezett reakciólépéseken át a XVII általános képletű vegyületeket a XXX általános képletű vegyületekké alakíthatjuk át. A XXI általános képletű vegyületeknek a XXVI általános képletű vegyületekké való átalakítására leírt reakciólépések útján a XXX általános képletű vegyületeket a XXXI általános képletű vegyületekké alakíthatjuk át. A XXXI általános képletű vegyületek katalitikus redukciójával a XXIX általános képletű vegyületeket nyerjük [R! = tetrahidropiran-2-il- vagy (CH3)2Si-C(CH3)3-csoport], amelyekből a korábban már említett reakciólépések elvégzésével a találmány szerinti, tetrazolil-szubsztituenst tartalmazó, alsó indexben 0-val jelölt prosztaglandin sorozathoz tartozó analógokhoz jutunk. A XXVII általános képletű vegyületekből a XXVIII általános képletű vegyületekhez vezető reakciólépés az 5—6 helyzetű, cisz térállású kettőskötés alacsony hőmérsékleten, például a fent leírt katalizátorok jelenlétében végzett szelektív, katalitikus hidrogénezése. Különösen előnyösen csontszenes palládium mint katalizátor jelenlétében, —20 °C hőmérsékleten végezzük ezt a redukciót. A XXVIII általános képletű vegyületek [Rí = tetrahidropiran-2- -il- vagy (CH3)2Si-C(CH3)3-csoport] nemcsak a találmány szerinti, tetrazolil-szubsztituenst tartalmazó, az alsó indexben 1-es jelzésű sorozathoz tartozó, hanem az ugyanitt 0 jelzésű prosztaglandin-analógok szintézisének köztiterméke, ugyanis a XV általános képletű vegyületeknek a XIX általános képletű vegyületekké való redukciós módszerét a XXVIII általános képletű vegyületekre alkalmazva a XXIX általános képletű vegyületeket nyerhetjük. Hasonlóan, ugyanezzel a módszerrel a XXVII általános képletű vegyületeket a XXIX általános képletű vegyületekké redukálhatjuk. A védőcsoportokat a fent már leírt módon távolítjuk el a XXVIII, XXIX, XXX és XXXI általános képletű, ahol Rí = tetrahidropiran-2-il- vagy (CH3)2Si-C(CH3)3- -csoport, vegyületekből, és így jutunk a találmány szerinti, tetrazolil-szubsztituenst tartalmazó, az alsó indexben 1-es és 0 jelzésű sorozathoz tartozó prosztaglandin analógokhoz, valamint az ugyanitt 2-es jelzésű sorozathoz tartozó származékok 13,14- -dihidro-változataihoz. Az alsó indexben 0 és 1-es jelzésű, E és F sorozathoz tartozó prosztaglandinoknak, valamint az ugyanezen sorozat 2-es alsó indexű képviselői 13,14-dihidro-származékainak a XXVII, XXVIII, XXIX, XXX és XXXI általános képletű vegyületekből kiinduló előállítása a XXII, XXIII, XXIV, XXV és XXVI általános képletű 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
