175278. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(tetrazol-5' -il)15- szubsztituált-1-nor kis omega-pentanor-prosztaglandinok előállítására
3 175278 4 ményeképpen, feltehetőleg a C—15-ön levő hidroxilcsoport oxidációjának meggátlása révén, a prosztagl an dinok hatástartama megnő [Yankee and Bundy, JACS 94, 3651, (1972), Kirton and Forbes, Prostaglandins 1, 319, (1972)]. Természetesen szükségesnek tartottuk a természetes prosztaglandinokkal egyenértékű fiziológiai hatással rendelkező, de hosszabb hatástartamú és szelektívebben ható analógok előállítását. A nagyobb szelektivitás révén a súlyos mellékhatások, különösen a természetes prosztaglandinok rendszeres szedésénél gyakran előforduló gyomor-bélrendszeri mellékhatások várhatóan csökkennének [Lancet, 536, (1971)]. Ezeknek a követelményeknek megfelelnek a 2-(tetrazol-5’-il)-l 1-dezoxi-l-nor-w- pentanor-prosztaglandinok,-a C15-ös aszimmetriacentrum szerinti epimerjeik és ezek magnézium-sói, amelyek a 15-ös szénatomon egy hidroxil- vagy egy oxocsoportot és egy I általános képletű — ahol Ar tienil-, 5-fenil-tienil-, naftil-, fenil- vagy halogénatommal vagy rövidszénláncú alkilcsopontal szubsztituált fenilcsoport, és R hidrogénatom vagy metilcsoport - csoportot tartalmaznak, valamint ezek gyógyászatiig elfogadható sói. A jelen találmány szerinti különösen előnyös vegyületek az E és az F sorozatba tartozó 2-(tetrazol-5’-il)-ll-dezoxi-15-szubsztituált-l-nor-o> pentanor-prosztaglandinok, ezeknek a C15-ös aszimmetriacentrum szerinti epimerjei, és a 15-oxo-analógjaik. A találmány szerint a II általános képletű vegyületeket és gyógyászatiig elfogadható sóikat állítjuk elő, ahol Ar tienil-, 5-fenil-tienil-, naftil-, fenil- vagy halogénatommal vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, R hidrogénatom vagy metilcsoport, W egyszeres kötés vagy cisz térállású kettőskötés, Z egyszeres kötés vagy transz térállású kettőskötés, M oxocsoport, a-hidroxicsoport és /3-hidrogénatom, illetve /3-hidroxilcsoport, és a-hidrogénatom, ahol a hidroxicsoport adott esetben rövidszénláncú alkanoilcsoporttal acilezett, és Q. oxocsoport, /3-hidrogénatom és a-hidroxil-csoport, illetve /3-hidroxil-csoport és a-hidrogénatom. A találmány szerinti előnyös vegyületek a 15-ös helyzetben egy hidroxi- vagy egy oxocsoportot és egy I általános képletű - ahol Ar a fenti és R hidrogénatom vagy metilcsoport — csoportot tartalmazó, PGE2, PGEt, PGF2a, PGF2ß, PGFia, PGFjß, PGE0, PGFoa, PGFo0, 13,14-dihidro-PGE2, 13,14-dihidro-PGF2a és 13,14-dihidro-PGF2(3 jelű prosztaglandin-analógok, és ezeknek a Cls-ös aszimmetriacentrum szerinti epimerjei. A kiindulási anyagok előállítása során nyerhetjük a 15-ös helyzetben szubsztituált, III általános képletű - ahol R, tetrahidropiran-2-il-csoport vagy dimetil-tercier-butil-szilil-csoport, M oxigénatom, /3-hidrogénatom- és a-hidroxilcsoport, /3-hidroxilcsoport- és a-hidrogénatom vagy a hidroxilcsoport valamely acilezett származéka és egy hidrogénatom, és Ar a fenti, R hidrogénatom vagy metilcsoport, továbbá W egyszeres kötés vagy cisz térállású kettőskötés és Z egyszeres kötés vagy transz térállású kettőskötés -vegyületeket és ezeknek a Ci5-ös aszimmetriacentrum szerinti epimeijeit. A találmány szerinti eljárás során úgy járunk el, hogy egy IV általános képletű, ahol M, W, Z, R és Ar jelentése a fent megadott, és Rj tetrahidropiran-2-il- vagy dimetil-tercier-butil-szilil-csoport, a 15-ös helyzetű hidroxilcsoportot védett formában tartalmazó prosztaglandin-származékot hidrolizálunk, és ily módon Q-csoportként a-hidrogénatomot és /3-hidroxil-csoportot vagy a-hidroxil-csoportot és ^-hidrogénatomot alakítunk ki, és kívánt esetben olyan II általános képletű vegyületek előállítására, ahol M jelentése /3-hidroxil-csoport és a-hidrogénatom, illetve /3-hidrogénatom és a-hidroxil-csoport, és Ar, W, Z, R és Q. a fenti, egy keletkezett, M helyén oxocsoportot tartalmazó vegyületet redukálunk, és/vagy kívánt esetben olyan II általános képletű vegyületek előállítására, ahol Q jelentése oxo-csoport, a hidrolízis termékét oxidáljuk, azzal a feltétellel, hogy olyan végtermékek előállítására, ahol M hidroxilcsoportot jelent, e csoportot az oxidáció előtt átmenetileg, előnyösen tetrahidropiraniléterként védjük, és kívánt esetben az M helyén hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületeket valamely rövidszénláncú alkánkarbonsawal acilezzük, és kívánt esetben egy keletkezett vegyületet gyógyászatilag elfogadható sójává alakítunk. A találmány szerinti új vegyületek egyik különösen előnyös sorozatát az V általános képletű vegyületek, ezeknek a CI5-ös aszimmetriacentrum szerinti epimeijei és magnézium-sói képezik. A találmány szerinti új vegyületek egyik további különösen előnyös sorozatát a VI általános képletű vegyületek, ezeknek a Ci5-ös aszimmetriacentrum epimeijei és magnézium-sói képezik. A találmány szerinti új vegyületek további különösen előnyös képviselői a VII általános képletű, ahol az R, Ar, W és Z jelentése a fent megadott, vegyületek, ezeknek a C15-ös helyzetben aszimmetriacentrum szerinti epimeijei és magnézium-sói. A találmány szerinti új vegyületek egyik további különösen előnyös sorozatát a VIII általános képletű vegyületek és ezek magnézium-sói képezik. A találmány szerinti új vegyületek egyik további különösen előnyös sorozatát a IX általános képletű vegyületek és ezek magnézium-sói képezik. A találmány szerinti új vegyületek egyik további különösen előnyös sorozatát a X általános képletű, ahol az R, Ar, W és Z jelentése a fent megadott, vegyületek és ezek magnézium-sói képezik. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
